Geometric Gating Rather Than Binding Affinity Controls the Divergent Site Preference of PFOS and Its Replacement OBS on Zebrafish Acetylcholinesterase
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि ज़ेब्राफिश एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ पर PFOS (अवरोध) और इसके प्रतिस्थापन OBS (सक्रियण) के भिन्न प्रभाव एंजाइम के गॉर्ज (gorge) पर ज्यामितीय गेटिंग द्वारा नियंत्रित होते हैं न कि बाइंडिंग आत्मीयता द्वारा, क्योंकि OBS में मौजूद कठोर बेंजीन रिंग भौतिक रूप से इसे दबे हुए कैटालिटिक साइट तक पहुँचने से रोकती है जबकि लचीली PFOS श्रृंखला इसके माध्यम से निकल सकती है।
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जीवित कोशिकाओं की सूक्ष्म दुनिया में, एंजाइम उन आवश्यक कर्मियों के रूप में कार्य करते हैं जो जैविक प्रक्रियाओं को सुचारू रूप से चलाने के लिए काम करते हैं। इनमें से एक सबसे महत्वपूर्ण कर्मी 'एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़' (acetylcholinesterase) नामक एंजाइम है, जो तंत्रिका तंत्र में रहता है और तंत्रिका संकेतों के लिए एक द्वारपाल के रूप में कार्य करता है। इसका काम एक रासायनिक संदेशवाहक को तोड़ना है, जो तंत्रिका के सक्रिय होने के बाद होता है, जिससे प्रभावी रूप से संकेत को बंद कर दिया जाता है ताकि अगला संकेत शुरू हो सके। यदि यह एंजाइम अवरुद्ध हो जाता है, तो तंत्रिका संकेत कभी नहीं रुकते, जिससे एक खतरनाक ओवरलोड हो जाता है जो किसी जीव को लकवाग्रस्त कर सकता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि PFOS नामक एक मानव निर्मित रसायन, जो फ्लोरिनेटेड सर्फेक्टेंट का एक प्रकार है और अग्निशमन फोम से लेकर नॉन-स्टिक कुकवेयर तक सब कुछ में उपयोग किया जाता है, इसलिए जहरीला है क्योंकि यह इस एंजाइम को जाम कर देता है, जिससे इसे काम करने से रोक दिया जाता है। PFOS की पर्यावरणीय समस्या को हल करने के लिए, निर्माताओं ने इसे OBS नामक एक नए रसायन से बदल दिया, जो कागज़ पर बहुत समान दिखता है: इसमें वही आवेशित सिर (charged head) और एक लंबा, जल-विकर्षक पूंछ (water-repelling tail) है। उम्मीद यह थी कि OBS सुरक्षित होगा। हालाँकि, जेब्राफिश पर हालिया अध्ययनों ने एक हैरान करने वाला मोड़ दिखाया: जबकि PFOS एंजाइम को बंद कर देता है, OBS वास्तव में इसे और तेज़ी से काम करने के लिए प्रेरित करता है। दो लगभग समान अणुओं की इस विपरीत प्रतिक्रिया ने शोधकर्ताओं को उलझन में डाल दिया, जिससे यह संकेत मिला कि "मजबूत बंधन का अर्थ अधिक विषाक्तता है" का सरल विचार एक महत्वपूर्ण कड़ी को समझने में विफल रहा है।
झुहाई कॉलेज ऑफ साइंस एंड टेक्नोलॉजी के एक शोधकर्ता ने इस रहस्य को सुलझाने के लिए खुद को तैयार किया, जिसमें उन्होंने समस्या को केवल एक रासायनिक युद्ध के रूप में नहीं, बल्कि एक भौतिक संघर्ष के रूप में देखा। उन्होंने इन दोनों अणुओं की जेब्राफिश संस्करण वाले एंजाइम के साथ होने वाली अंतःक्रियाओं को देखने के लिए शक्तिशाली कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग किया। एंजाइम का आकार एक गहरे, संकीर्ण सुरंग जैसा है जिसका शीर्ष पर एक चौड़ा द्वार है और बिल्कुल नीचे एक छोटा, छिपा हुआ कक्ष है जहाँ मुख्य कार्य होता है। वे यह देखना चाहते थे कि क्या व्यवहार में अंतर इस बात से हुआ कि अणु एंजाइम से कितनी मजबूती से चिपके हुए हैं, या यह केवल इस बात का मामला था कि क्या अणु सुरंग के सबसे संकीर्ण बिंदु से भौतिक रूप से गुजर सकते हैं। उन्होंने एंजाइम और दोनों रसायनों के डिजिटल मॉडल बनाए, और यह देखने के लिए उन्हें एक आभासी जल वातावरण में रखा कि वे समय के साथ कैसे चलते हैं।
परिणामों ने दिखाया कि बंधन की मजबूती का पुराना विचार निर्णायक कारक नहीं था। जब उन्होंने रसायनों और एंजाइम के बीच आकर्षण की ऊर्जा की गणना की, तो संख्याएँ भ्रमित करने वाली थीं और यह समझाने में विफल रहीं कि क्यों एक अणु ऊपर ही रहा जबकि दूसरा गहराई में चला गया। वास्तव में, गणनाओं ने सुझाव दिया कि नया रसायन, OBS, वास्तव में पुराने वाले की तुलना में गहरे कक्ष में और भी अधिक मजबूती से चिपक सकता है, फिर भी वह वहां कभी पहुँच ही नहीं पाया। असली उत्तर सुरंग के आकार और अणुओं के आकार में छिपा था। सुरंग में लगभग आधे रास्ते पर सुगंधित अमीनो एसिड (aromatic amino acids) से बना एक संकीर्ण, वलय जैसा द्वार है। उन्होंने इस द्वार की चौड़ाई मापी और पाया कि यह लगभग 0.72 नैनोमीटर चौड़ा है। इसके बाद उन्होंने दोनों रसायनों की चौड़ाई मापी जब वे गुजरने की कोशिश कर रहे थे। पुराना रसायन, PFOS, एक लचीली, पतली श्रृंखला है जो मुड़ और घूम सकती है; इसका सबसे संकीर्ण बिंदु केवल लगभग 0.53 से 0.59 नैनोमीटर है, जो इसे द्वार से फिसलकर गहरे कक्ष तक पहुँचने की अनुमति देता है। नया रसायन, OBS, अपनी संरचना में एक कठोर, चपटी बेंजीन रिंग रखता है। यह रिंग अणु को इतना चौड़ा बना देती है कि वह द्वार से गुजर न सके, जिसकी न्यूनतम चौड़ाई 0.61 से 0.68 नैनोमीटर है और पार्श्व चौड़ाई (lateral width) 0.90 नैनोमीटर तक फैल सकती है।
आकार के इस अंतर के कारण, दोनों रसायन पूरी तरह से अलग स्थानों पर समाप्त होते हैं। कठोर OBS अणु संकीर्ण द्वार से टकरा जाता है और उसे आगे जाने से भौतिक रूप से रोक दिया जाता है। यह सुरंग के चौड़े खुले हिस्से में फंस जाता है, जहाँ यह एंजाइम के साथ बाहर से अंतःक्रिया करता है, जिससे एंजाइम की गति तेज हो जाती है। लचीला PFOS अणु, संकीर्ण होने के कारण, अंदर घुसकर रास्ता बनाता है और गहरे कक्ष तक पहुँच जाता है, जहाँ वह एंजाइम के सक्रिय स्थल (active site) को अवरुद्ध कर देता है और इसे काम करने से रोक देता है। उन्होंने विभिन्न शुरुआती स्थितियों के साथ सिमुलेशन को कई बार चलाकर इसकी पुष्टि की। यहाँ तक कि जब हमने OBS अणु को गहरे कक्ष के अंदर से शुरू करने के लिए मजबूर किया, तो वह द्वार से गुजरने में असमर्थ होने के कारण वापस बाहर निकल आया। इसके विपरीत, PFOS अणु ऊपर और नीचे के बीच स्वतंत्र रूप से घूम सकता था।
यह खोज वैज्ञानिकों के सोचने के तरीके को बदल देती है। यह दिखाती है कि एक प्रतिस्थापन रसायन अनिवार्य रूप से मूल रसायन का केवल एक "कमजोर" संस्करण नहीं होता है; यह पूरी तरह से अलग तरह से कार्य कर सकता है क्योंकि इसकी आकृति इसे उसी स्थान तक पहुँचने से रोकती है। अध्ययन बताता है कि इन रसायनों की विषाक्तता केवल उनके जुड़ने की शक्ति के बजाय एक ज्यामितीय द्वार (geometric gate) द्वारा नियंत्रित होती है। वे प्रस्ताव देते हैं कि यदि आप OBS अणु को संकरा बना दें, तो यह PFOS की तरह गहरे कक्ष तक पहुँचने में सक्षम हो सकता है। इसके विपरीत, यदि आप PFOS अणु को चौड़ा बना दें, तो यह ऊपर ही फंस जाएगा और OBS की तरह कार्य करेगा। यह निष्कर्ष एक स्पष्ट कारण प्रदान करता है कि क्यों दो समान रसायन तंत्रिका तंत्र पर विपरीत प्रभाव डाल सकते हैं, जो यह रेखांकित करता है कि सूक्ष्म दुनिया में, कमरे में प्रवेश करने की इच्छा के साथ-साथ दरवाजे से गुजर पाने की क्षमता भी उतनी ही महत्वपूर्ण है।
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