PMAIP1 is associated with thyroid carcinoma progression and co-occurs with the activation of ER stress and EMT- related signaling

थायराइड कैंसर अंतःस्रावी तंत्र (endocrine system) का सबसे आम कैंसर है, जो उन ग्रंथियों का एक नेटवर्क है जो यह नियंत्रित करती हैं कि शरीर ऊर्जा का उपयोग कैसे करता है। हालांकि सबसे सामान्य प्रकार, जिसे पैपिलरी थायराइड कार्सिनोमा के रूप में जाना जाता है, अक्सर धीरे-धीरे बढ़ता है और उपचार के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया देता है, फिर भी बड़ी संख्या में रोगियों को कठिन लड़ाई का सामना करना पड़ता है। कुछ ट्यूमर लिम्फ नोड्स या शरीर के दूर के हिस्सों में फैल जाते हैं, मानक उपचारों के प्रति प्रतिरोधी हो जाते हैं, या उपचार के बाद वापस आ जाते हैं। ये आक्रामक मामले प्रबंध करने में कठिन होते हैं और इनका भविष्य का परिणाम (outlook) खराब होता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि जब कोशिकाएं तनाव में होती हैं, तो वे खुद की मरम्मत करने या, यदि क्षति बहुत अधिक हो, तो खुद को नष्ट करने के लिए आंतरिक चेतावनी प्रणालियों को सक्रिय करती हैं। एक ऐसी प्रणाली एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम स्ट्रेस रिस्पॉन्स (endoplasmic reticulum stress response) है, जो एक कोशिकीय तंत्र है जो उस 'फैक्ट्री फ्लोर' की निगरानी करता है जहाँ प्रोटीन बनाए जाते हैं। जब यह प्रणाली अत्यधिक बोझ से दब जाती है, तो यह एक ऐसी श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) शुरू कर सकती है जो कैंसर कोशिकाओं को मरने के बजाय जीवित रहने और फैलने में मदद करती है। यह समझना कि ये तनाव संकेत ट्यूमर की अन्य ऊतकों में जाने और आक्रमण करने की क्षमता के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं, इस बीमारी को रोकने के बेहतर तरीके खोजने के लिए महत्वपूर्ण है।

हाल ही में एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने विशिष्ट जीन खोजने का प्रयास किया जो इस तनावपूर्ण वातावरण में स्विच के रूप में कार्य करते हैं, इस उम्मीद में कि वे ऐसे मार्कर की पहचान कर सकें जो यह भविष्यवाणी कर सकें कि कौन से थायराइड ट्यूमर खतरनाक होने की संभावना रखते हैं। उन्होंने PMAIP1 नामक एक जीन पर ध्यान केंद्रित किया। कई अन्य प्रकार के कैंसर में, यह जीन एक ट्यूमर सप्रेसर (tumor suppressor) के रूप में जाना जाता है, जो अनिवार्य रूप से एक क्षतिग्रस्त कोशिका को खुद को खत्म करने का निर्देश देता है। हालांकि, शोधकर्ताओं को संदेह था कि थायराइड कैंसर में कहानी अलग हो सकती है। हजारों रोगियों के विशाल आनुवंशिक डेटा का विश्लेषण करके, उन्होंने पाया कि PMAIP1 का उच्च स्तर वास्तव में खराब परिणामों से जुड़ा हुआ है। जिन रोगियों के ट्यूमर में इस जीन की बड़ी मात्रा उत्पन्न होती थी, उनमें बीमारी अधिक उन्नत, ट्यूमर बड़े और लिम्फ नोड्स में कैंसर फैलने की उच्च संभावना देखी गई। डेटा ने सुझाव दिया कि थायराइड कैंसर के संदर्भ में, यह जीन बीमारी पर लगाम लगाने वाला नहीं, बल्कि इसे आगे बढ़ाने वाले इंजन का एक हिस्सा है।

यह समझने के लिए कि यह जीन कहाँ सक्रिय था, टीम ने सिंगल-सेल डेटा का उपयोग किया, जो वैज्ञानिकों को पूरे ट्यूमर के औसत के बजाय व्यक्तिगत कोशिकाओं की आनुवंशिक गतिविधि को देखने की अनुमति देता है। इस विस्तृत दृश्य से पता चला कि PMAIP1 मुख्य रूप से स्वयं घातक थायराइड कोशिकाओं में पाया जाता है, न कि आसपास की प्रतिरक्षा या सहायक कोशिकाओं में। अधिक महत्वपूर्ण बात यह है कि शोधकर्ताओं ने एक स्पष्ट पैटर्न पाया: यह जीन प्राथमिक ट्यूमर में सबसे अधिक सक्रिय था, लिम्फ नोड्स में फैले हुए ट्यूमर में और भी अधिक सक्रिय था, और दूरस्थ मेटास्टैटिक घावों (metastatic lesions) में सबसे अधिक सक्रिय था। यह ढाल (gradient) बताती है कि जैसे-जैसे कैंसर कोशिकाएं यात्रा करती हैं और शरीर में नई कॉलोनियां स्थापित करती हैं, वे इस जीन की तीव्रता को बढ़ा देती हैं, शायद एक नए वातावरण की कठोर परिस्थितियों में जीवित रहने में मदद के लिए।

टीम फिर अवलोकन से प्रयोग की ओर बढ़ी ताकि यह देखा जा सके कि PMAIP1 वास्तव में क्या करता है। उन्होंने प्रयोगशाला में दो अलग-अलग थायराइड कैंसर सेल लाइनों के साथ काम किया। उन कोशिकाओं में जिनमें स्वाभाविक रूप से इस जीन का स्तर कम था, उन्होंने कृत्रिम रूप से PMAIP1 की मात्रा बढ़ा दी। इस परिवर्तन के कारण कोशिकाएं तेजी से बढ़ने लगीं, अधिक कॉलोनियां बनाने लगीं और बाधाओं के माध्यम से अधिक आसानी से गुजरने लगीं, जो एक आक्रामक, फैलते हुए ट्यूमर के व्यवहार की नकल थी। इसके विपरीत, उन कोशिकाओं में जिनमें स्वाभाविक रूप से PMAIP1 का उच्च स्तर था, उन्होंने PMAIP1 की मात्रा को कम कर दिया। इस कमी ने कोशिकाओं के विकास को धीमा कर दिया और उन्हें आक्रमण करने और प्रवास करने में कम सक्षम बना दिया। इन प्रयोगों ने पुष्टि की कि यह जीन केवल एक दर्शक नहीं है, बल्कि सक्रिय रूप से उन लक्षणों को बढ़ावा देता है जो कैंसर को खतरनाक बनाते हैं।

अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि PMAIP1 इन प्रभावों को कैसे प्राप्त करता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि जीन का उच्च स्तर PERK-CHOP नामक एक विशिष्ट तनाव पथ (stress pathway) की सक्रियता से निकटता से जुड़ा हुआ है। यह पथ कोशिका के आंतरिक तनाव के प्रति प्रतिक्रिया का हिस्सा है। जब शोधकर्ताओं ने PMAIP1 बढ़ाया, तो उन्होंने इस तनाव पथ की गतिविधि में भी वृद्धि देखी। इसके अलावा, कोशिकाओं ने एपिथेलियल-मेसेनकाइमल ट्रांजिशन (epithelial-mesenchymal transition) के लक्षण दिखाए, जो एक जैविक प्रक्रिया है जहाँ कोशिकाएं अपने पड़ोसियों के साथ अपनी पकड़ खो देती हैं और स्वतंत्र रूप से चलने की क्षमता प्राप्त कर लेती हैं, जो मेटास्टेसिस का एक प्रमुख चरण है। उच्च PMAIP1 स्तर वाली कोशिकाओं ने गति और आक्रमण से जुड़े अधिक प्रोटीन का उत्पादन किया जबकि उन प्रोटीनों का कम उत्पादन किया जो कोशिकाओं को एक स्थान पर स्थिर रखते हैं। यह सुझाव देता है कि यह जीन कैंसर कोशिकाओं को उनके आकार और व्यवहार को बदलकर अधिक गतिशील और आक्रामक बनने में मदद करके तनाव के अनुकूल होने में सहायता करता है।

हालांकि निष्कर्ष प्रभावशाली हैं, शोधकर्ता सावधानी बरतते हुए नोट करते हैं कि उनका कार्य एक मजबूत संबंध (association) की ओर इशारा करता है न कि पूरी तरह से मैप किए गए तंत्र (mechanism) की ओर। उन्होंने देखा कि जीन की गतिविधि तनाव पथों की सक्रियता और कोशिकाओं के फैलने की क्षमता के साथ सह-संबंधित है, लेकिन वे स्वीकार करते हैं कि यह साबित करने के लिए कि PMAIP1 वास्तव में इन परिवर्तनों को कैसे ट्रिगर करता है, और अधिक काम करने की आवश्यकता है। इसके अतिरिक्त, उनके कुछ प्रयोग एक अत्यधिक आक्रामक प्रकार की थायराइड कैंसर सेल लाइन में किए गए थे, जो अधिक सामान्य, धीमी गति से बढ़ने वाले प्रकार से भिन्न व्यवहार कर सकते हैं। इन सीमाओं के बावजूद, अध्ययन एक ऐसे जीन की स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है जो, अन्य कैंसरों में अपनी सामान्य भूमिका के विपरीत, थायराइड कैंसर की प्रगति को बढ़ावा देता प्रतीत होता है। PMAIP1 को तनाव प्रतिक्रिया और कोशिकाओं के फैलने की क्षमता दोनों से जोड़कर, यह शोध भविष्य के उपचारों के लिए एक नया संभावित लक्ष्य और एक नया मार्कर प्रदान करता है जिसका उपयोग डॉक्टर भविष्य में उन रोगियों की पहचान करने के लिए कर सकते हैं जिन्हें शुरुआत से ही अधिक आक्रामक उपचार की आवश्यकता है।