Reinforcement Learning for Molecule Design: A Taxonomy of Algorithms, Benchmarks, and Road to Synthesizable Leads
यह सर्वेक्षण डी नोवो ड्रग डिज़ाइन और संरचना अनुकूलन के लिए सुदृढीकरण शिक्षण (रिनफोर्समेंट लर्निंग) एल्गोरिदम, बेंचमार्क और आणविक निरूपणों का एक व्यापक वर्गीकरण प्रदान करता है, साथ ही बेंचमार्क प्रदर्शन और वास्तविक दुनिया की संश्लेषण क्षमता के बीच के अंतर का आलोचनात्मक मूल्यांकन भी करता है।
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नई दवाओं की खोज को अक्सर एक विशाल, अदृश्य परिदृश्य में शिकार के रूप में कल्पित किया जाता है। यह परिदृश्य रासायनिक स्थान (केमिकल स्पेस) है, जो एक सैद्धांतिक ब्रह्मांड है जिसमें एक सौ मिलियन ट्रिलियन ट्रिलियन से अधिक संभावित छोटे अणु हो सकते हैं जो दवाओं के रूप में कार्य कर सकते हैं। यह संख्या इतनी बड़ी है कि मानवीय अंतर्ज्ञान को चुनौती देती है; यदि दृश्यमान ब्रह्मांड के प्रत्येक परमाणु को एक अणु मान लिया जाए, तो भी यह इस रासायनिक ब्रह्मांड का केवल एक छोटा सा हिस्सा होगा। इस अनंत विस्तार के भीतर, वैज्ञानिक विशिष्ट आकारों की तलाश कर रहे हैं जो बीमारी को ठीक करने के लिए मानव शरीर की जैविक मशीनरी में फिट हो सकें। चुनौती यह है कि इन संभावित अणुओं में से अधिकांश को कभी बनाया ही नहीं गया है, और जो कुछ परीक्षण किए गए और सुरक्षित सिद्ध हुए हैं, वे समुद्र में एक बूंद के समान हैं। इन सुइयों को घास के ढेर में खोजने की पारंपरिक विधियों में मौजूदा लाखों यौगिकों का परीक्षण करना या नए यौगिकों को टुकड़ों में जोड़कर बनाने की कोशिश करना शामिल है, जो एक धीमी, महंगी और अक्सर सबसे आशाजनक संभावनाओं के प्रति अंधी प्रक्रिया है।
इस असंभव इलाके में नेविगेट करने के लिए, शोधकर्ताओं ने सुदृढीकरण शिक्षण (रिनफोर्समेंट लर्निंग) नामक कृत्रिम बुद्धिमत्ता की एक शाखा की ओर रुख किया है। एक ऐसे कंप्यूटर प्रोग्राम की कल्पना करें जो एक ऐसे रसायन शास्त्री के रूप में कार्य करता है जिसने पहले कभी कोई अणु नहीं देखा है, लेकिन उसे परमाणुओं के जुड़ने के नियमों का एक सेट दिया गया है। प्रोग्राम शून्य से शुरू करता है और एक समय में एक परमाणु के साथ एक अणु बनाना शुरू करता है। जब वह एक संरचना पूरी कर लेता है, तो एक कंप्यूटर प्रोग्राम एक न्यायाधीश के रूप में कार्य करता है, जो इस आधार पर अणु को स्कोर देता है कि वह दवा के रूप में कितनी अच्छी तरह काम कर सकता है। यदि स्कोर उच्च है, तो प्रोग्राम उस पथ को याद रखता है और फिर से वैसा ही कुछ बनाने की कोशिश करता है। यदि स्कोर कम है, तो वह उस पथ से बचता है। लाखों प्रयासों के बाद, प्रोग्राम रासायनिक स्थान में नेविगेट करना सीख जाता है, ज्ञात दवाओं की सूची को याद करने के बजाय, रसायन विज्ञान के नियमों और खोज के लक्ष्यों को समझकर। यह दृष्टिकोण कंप्यूटरों को पूरी तरह से नए दवा उम्मीदवारों का प्रस्ताव करने की अनुमति देता है जिन्हें मनुष्यों ने शायद कभी बनाने के बारे में नहीं सोचा होगा।
वर्जीनिया कॉमनवेल्थ यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं द्वारा किया गया एक हालिया व्यापक समीक्षा लेख इस तकनीक के उपयोग के कई तरीकों को एक साथ लाता है। लेखक, कुसल देबनाथ, टक्ष्ील शेट्टी और प्रीतम घोष ने इस क्षेत्र को एक स्पष्ट मानचित्र में व्यवस्थित किया है, जो दिखाता है कि कैसे विभिन्न कंप्यूटर रणनीतियाँ नई दवाओं को बनाने की समस्या से निपटती हैं। उन्होंने पाया कि यह क्षेत्र सरल विधियों से विकसित होकर, जो अणुओं को टेक्स्ट की स्ट्रिंग्स (strings of text) की तरह मानते थे, परिष्कृत प्रणालियों तक पहुँच गया है जो यौगिकों के त्रि-आयामी आकार और रासायनिक प्रतिक्रियाओं को समझते हैं। यह समीक्षा दो मुख्य मार्गों पर प्रकाश डालती है: शून्य से दवा बनाना, जिसे डी नोवो (de novo) डिज़ाइन कहा जाता है, और मौजूदा दवा में सुधार करना ताकि वह बेहतर या सुरक्षित रूप से काम कर सके, जिसे लीड ऑप्टिमाइज़ेशन (lead optimization) कहा जाता है। जबकि पहला मार्ग उन बीमारियों के इलाज खोजने के लिए उपयोगी है जिनका वर्तमान में कोई उपचार नहीं है, दूसरा हमारे पास मौजूद दवाओं को परिष्कृत करने के लिए महत्वपूर्ण है।
शोधकर्ताओं ने दर्जनों कंप्यूटर एल्गोरिदम की जांच की, उन्हें इस आधार पर वर्गीकृत किया कि वे निर्णय कैसे लेते हैं। कुछ विधियाँ एक "मूल्य" (value) प्रणाली पर निर्भर करती हैं, जहाँ कंप्यूटर अणु के पूरी तरह से बनने से पहले ही यह अनुमान लगाने में सीख जाता है कि वह कितना अच्छा होगा, ठीक वैसे ही जैसे एक शतरंज खिलाड़ी कई चालें आगे की सोचता है। अन्य एक "पॉलिसी" (policy) प्रणाली का उपयोग करते हैं, जहाँ कंप्यूटर सीधे सीखता है कि कौन से कार्य सर्वोत्तम परिणाम की ओर ले जाते हैं, बिल्कुल वैसे ही जैसे एक बच्चा प्रयास और त्रुटि (trial and error) के माध्यम से चलना सीखता है। तीसरा समूह खोज को एक पेड़ की तरह मानता है, जो सर्वोत्तम पथ खोजने के लिए एक साथ कई शाखाओं की खोज करता है। समीक्षा अणुओं के प्रतिनिधित्व के लिए उपयोग किए जाने वाले उपकरणों में एक महत्वपूर्ण बदलाव को भी रेखांकित करती है। शुरुआती प्रणालियों ने एक टेक्स्ट-आधारित प्रारूप का उपयोग किया जो अक्सर रासायनिक रूप से असंभव परिणाम उत्पन्न करता था, लेकिन नई प्रणालियाँ उन्नत भाषा मॉडल का उपयोग करती हैं जो रसायन विज्ञान के व्याकरण को समझती हैं, जिससे यह सुनिश्चित होता है कि उनके द्वारा प्रस्तावित प्रत्येक अणु भौतिक रूप से बनाने योग्य हो।
अध्ययन का एक महत्वपूर्ण हिस्सा यह था कि इन कंप्यूटर मॉडलों का परीक्षण कैसे किया जाता है। लेखकों ने तर्क दिया कि कई वर्तमान परीक्षण भ्रामक हैं। उन्होंने पाया कि कुछ बेंचमार्क कंप्यूटरों को ऐसे अणु उत्पन्न करने के लिए पुरस्कृत करते हैं जो कागज पर तो अच्छे दिखते हैं लेकिन वास्तविक प्रयोगशाला में बनाना असंभव होगा। इसे संबोधित करने के लिए, शोधकर्ताओं ने एक विशिष्ट लक्ष्य का उपयोग करके अपना स्वयं का केस स्टडी किया: DRD2 रिसेप्टर, जो मस्तिष्क के कार्य में शामिल एक प्रोटीन है और रिस्पेरिडोन सहित कई एंटीसाइकोटिक दवाओं का लक्ष्य है। उन्होंने चार सरल शुरुआती अणुओं को लिया और दो अलग-अलग कंप्यूटर प्रणालियों, TRACER और RGFN, को उन्हें सुधारने के लिए कहा। एक प्रणाली ने ऐसी विधि का उपयोग किया जो कई अलग-अलग पथों की खोज करती है, जबकि दूसरी ने एक एकल पथ के उच्चतम शिखर पर चढ़ने पर ध्यान केंद्रित किया।
इस केस स्टडी के परिणामों ने एक ट्रेड-ऑफ (trade-off) को प्रकट किया जो इस क्षेत्र के केंद्र में है। जिस प्रणाली ने उच्चतम शिखर पर चढ़ने पर ध्यान केंद्रित किया, उसने प्रत्येक परीक्षण में सबसे अच्छा एकल अणु तैयार किया, जो दूसरे सिस्टम की तुलना में उच्च स्कोर तक पहुँचा। हालाँकि, जिस प्रणाली ने कई पथों की खोज की, उसने बहुत विविध प्रकार के अच्छे अणु बनाए। इसने शुरुआती दवा में सुधार करने के कई अलग-अलग तरीके खोजे, जबकि दूसरी प्रणाली बार-बार उन्हीं कुछ समाधानों को खोजने की प्रवृत्ति रखती थी। यह सुझाव देता है कि कोई भी एक "सर्वश्रेष्ठ" विधि नहीं है। यदि किसी वैज्ञानिक को एक आदर्श अणु की आवश्यकता है, तो केंद्रित खोज बेहतर हो सकती है। लेकिन यदि लक्ष्य लैब में परीक्षण के लिए विविध विकल्पों का एक पुस्तकालय (library) खोजना है, तो व्यापक रूप से अन्वेषण करने वाली विधि अधिक मूल्यवान है। अध्ययन ने यह भी उजागर किया कि सबसे अच्छे कंप्यूटर मॉडल भी तब संघर्ष करते हैं जब शुरुआती अणु पहले से ही बहुत अच्छा होता है, क्योंकि सुधार की गुंजाइश बहुत कम होती है।
समीक्षा इस बात पर प्रकाश डालते हुए समाप्त होती है कि कौन सी बाधाएं इन कंप्यूटर डिजाइनों को वास्तविक दवाओं में बदलने से रोक रही हैं। एक प्रमुख मुद्दा यह है कि कंप्यूटर अक्सर स्कोरिंग सिस्टम को अनुकूलित (optimize) करना सीख जाते हैं। यदि कंप्यूटर को एक सरल गणना के आधार पर स्कोर को अधिकतम करने के लिए कहा जाता है, तो वह एक ऐसा अणु बना सकता है जो पूर्ण स्कोर प्राप्त करता है लेकिन वास्तव में बेकार या बनाना असंभव है। शोधकर्ताओं ने पाया कि जो विधियाँ कंप्यूटर को वास्तविक रासायनिक प्रतिक्रिया नियमों का पालन करने के लिए मजबूर करती हैं, वे इस तरह के परिणामों से बचने में बेहतर हैं, लेकिन वे जो कुछ भी बना सकती हैं, उसमें भी सीमित हैं। एक अन्य चुनौती यह है कि इनमें से अधिकांश मॉडलों का कभी वास्तविक 'वेट लैब' (wet lab) में परीक्षण नहीं किया गया है। उनके द्वारा डिजाइन किए गए अणु सिम्युलेटेड (simulated) होते हैं, और भौतिक परीक्षण के बिना, यह जानना असंभव है कि क्या वे वास्तव में मानव शरीर में काम करेंगे। लेखक जोर देते हैं कि इस तकनीक को वास्तव में चिकित्सा बदलने के लिए, अगला कदम इन कंप्यूटर डिजाइनों को वास्तविक प्रयोगशाला संश्लेषण और परीक्षण के साथ एकीकृत करना होना चाहिए, जिससे ये केवल आशाजनक सिमुलेशन से वास्तविक दवाओं तक पहुँच सकें।
यह शोध पत्र एक ऐसे क्षेत्र के लिए रोडमैप के रूप में कार्य करता है जो सिद्धांत से व्यवहार की ओर तेजी से बढ़ रहा है। यह स्पष्ट करता है कि जबकि कृत्रिम बुद्धिमत्ता ने रासायनिक ब्रह्मांड में नेविगेट करने में अविश्वसनीय प्रगति की है, यात्रा अभी भी बहुत लंबी है। सबसे सफल दृष्टिकोण वे प्रतीत होते हैं जो डेटा की विशाल मात्रा से सीखने की क्षमता को वास्तविक दुनिया के रसायन विज्ञान के सख्त नियमों के साथ जोड़ते हैं। विभिन्न कंप्यूटर रणनीतियों की ताकत और कमजोरियों को समझकर, शोधकर्ता सही कार्य के लिए सही उपकरण का चयन बेहतर ढंग से कर सकते हैं, चाहे वे एक एकल क्रांतिकारी दवा की तलाश में हों या नई संभावनाओं की एक विस्तृत श्रृंखला की। अंतिम लक्ष्य वही है: रासायनिक ब्रह्मांड की अनंत क्षमता को उन विशिष्ट, जीवन रक्षक दवाओं में बदलना जिनकी मरीजों को आवश्यकता है।
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