Clinical and Histologic Characteristics and Longitudinal Liver Test Changes According to GLP1R rs10305420 Genotype in Biopsy-Proven MASLD With Type 2 Diabetes

टाइप 2 मधुमेह के साथ जीने वाले करोड़ों लोगों के लिए, लिवर (यकृत) को एक शांत, दोहरी चुनौती का सामना करना पड़ता है। पहली चुनौती लिवर कोशिकाओं के भीतर वसा का जमा होना है, जिसे अब 'मेटाबोलिक डिसफंक्शन-एसोसिएटेड स्टीटोटिक लिवर डिजीज' के रूप में जाना जाता है। दूसरी चुनौती शरीर का रक्त शर्करा (ब्लड शुगर) को प्रबंधित करने का संघर्ष है, जो अक्सर वसा के संचय को बढ़ावा देता है। जब यह वसा सूजन और स्कारिंग (निशान) को जन्म देती है, तो लिवर एक साधारण फैटी अवस्था से अधिक खतरनाक स्थिति में बदल सकता है जिसे 'स्टीटोहेपेटाइटिस' कहा जाता है, जहाँ ऊतकों की क्षति से अंग का फाइब्रोसिस या सख्त होना शुरू हो जाता है। डॉक्टर लंबे समय से जानते हैं कि रक्त शर्करा को कम करने के लिए डिज़ाइन की गई दवाएं, विशेष रूप से 'जीएलपी-1' (GLP-1) नामक एक प्राकृतिक हार्मोन की नकल करने वाले दवाओं का एक वर्ग, वजन घटाने और सूजन को कम करके लिवर में भी मदद कर सकते हैं। हालाँकि, ये उपचार हर किसी के लिए एक ही तरह से काम नहीं करते हैं। कुछ रोगियों के लिवर स्वास्थ्य में नाटकीय सुधार होता है, जबकि अन्यों में बहुत कम बदलाव दिखता है। वैज्ञानिकों ने संदेह करना शुरू कर दिया है कि एक व्यक्ति का अद्वितीय जेनेटिक कोड (आनुवंशिक कोड) इस भिन्नता की व्याख्या कर सकता है, जो एक जैविक स्विच की तरह कार्य करता है जो दवा की प्रभावशीलता को ऊपर या नीचे कर देता है।

जापान के तोरानोमोन अस्पताल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक विशिष्ट आनुवंशिक भिन्नता की जांच करने के लिए हाथ बढ़ाया जो इस रहस्य की कुंजी हो सकती है। उन्होंने 'जीएलपी-1आर' (GLP1R) नामक एक जीन में एक सूक्ष्म अंतर पर ध्यान केंद्रित किया, जो उस रिसेप्टर के निर्माण के निर्देश देता है जिसका उपयोग जीएलपी-1 हार्मोन कोशिकाओं में अपने संकेत भेजने के लिए करता है। सामान्य आबादी में, अधिकांश लोग इस जीन के एक सामान्य संस्करण की दो प्रतियां रखते हैं, लेकिन एक छोटा समूह एक अलग संस्करण रखता है, जिसे 'टी-एलिल' (T-allele) के रूप में जाना जाता है। पिछले अध्ययनों ने सुझाव दिया था कि यह आनुवंशिक अंतर इस बात को प्रभावित कर सकता है कि जीएलपी-1 दवाओं को लेने पर एक व्यक्ति का वजन कितना कम होता है। शोधकर्ता यह जानना चाहते थे कि क्या यही आनुवंशिक अंतर मधुमेह और फैटी लिवर रोग वाले लोगों में लिवर की भौतिक स्थिति को भी आकार देता है, और क्या यह समय के साथ उपचार के प्रति लिवर की प्रतिक्रिया को निर्धारित करता है।

उत्तर खोजने के लिए, टीम ने 155 जापानी रोगियों के मेडिकल रिकॉर्ड का अध्ययन किया जिन्हें टाइप 2 मधुमेह और फैटी लिवर रोग का पुष्ट निदान दोनों थे। निदान की पुष्टि लिवर से लिए गए वास्तविक ऊतक नमूनों (टिश्यू सैंपल्स) के परीक्षण द्वारा की गई थी, इस प्रक्रिया ने डॉक्टरों को अंग के भीतर वसा, सूजन और स्कारिंग की वास्तविक सीमा देखने की अनुमति दी। शोधकर्ताओं ने इन रोगियों को उनके आनुवंशिक मेकअप के आधार पर दो समूहों में विभाजित किया: वे जिनमें जीन का सामान्य संस्करण था और वे जिनमें टी-एलिल मौजूद था। फिर उन्होंने दोनों समूहों की तुलना यह देखने के लिए की कि क्या आनुवंशिक अंतर उनके लिवर रोग की विशिष्ट विशेषताओं से जुड़ा है।

तुलना से एक स्पष्ट पैटर्न सामने आया। टी-एलिल ले जाने वाले रोगियों का बॉडी मास इंडेक्स (BMI) सामान्य जीन वाले लोगों की तुलना में कम था, फिर भी उनके लिवर में अधिक गंभीर बीमारी के लक्षण दिखाई दिए। विशेष रूप से, इन रोगियों में 'एएसटी' (AST) नामक एक लिवर एंजाइम का स्तर अधिक था, जो अक्सर तब बढ़ता है जब लिवर कोशिकाएं क्षतिग्रस्त होती हैं, और उनमें उन्नत स्कारिंग, जिसे फाइब्रोसिस कहा जाता है, होने की अधिक संभावना थी। जब शोधकर्ताओं ने सूक्ष्मदर्शी के नीचे ऊतक नमदों का परीक्षण किया, तो उन्होंने पाया कि टी-एलिल वाहकों के लिवर लोब्यूल्स (अंग की छोटी कार्यात्मक इकाइयाँ) में अधिक तीव्र सूजन थी। सांख्यिकीय विश्लेषण ने पुष्टि की कि यह आनुवंशिक भिन्नता आयु, लिंग और शरीर के वजन जैसे अन्य कारकों को ध्यान में रखने के बाद भी, सूजन के उच्च स्तर और स्कारिंग के उन्नत चरणों से स्वतंत्र रूप से जुड़ी हुई थी। यह सुझाव देता है कि इस आनुवंशिक भिन्नता वाले लोगों में एक ऐसा लिवर फेनोटाइप हो सकता है जो सूजन संबंधी क्षति के प्रति अधिक संवेदनशील है, बावजूद इसके कि वे दुबले हैं।

अध्ययन फिर दूसरे प्रश्न की ओर बढ़ा: क्या यह आनुवंशिक अंतर उपचार के प्रति लिवर की प्रतिक्रिया को निर्धारित करता है? शोधकर्ताओं ने इन रोगियों के लिए 12 महीने के उपचार को ट्रैक किया, जिसमें लिवर एंजाइम के स्तर में परिवर्तन और एक गणना किया गया स्कोर देखा गया जिसे 'फाइब-4' (FIB-4) इंडेक्स कहा जाता है, जो रक्त परीक्षण और आयु के आधार पर स्कारिंग की संभावना का अनुमान लगाता है। उन्होंने देखा कि सामान्य जीन वाले रोगियों में एक वर्ष के दौरान लिवर एंजाइम में कमी आई, जबकि टी-एलिल वाले रोगियों में वैसी गिरावट नहीं देखी गई। इसी तरह, टी-एलिल समूह में फाइब-4 इंडेक्स थोड़ा बढ़ने की प्रवृत्ति रखता है। हालाँकि, जब शोधकर्ताओं ने दोनों समूहों की सीधे तुलना की, तो अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण होने के लिए पर्याप्त बड़े नहीं थे। इसका अर्थ यह है कि रुझान दृश्यमान थे, लेकिन अध्ययन यह साबित करने में सक्षम नहीं रहा कि आनुवंशिक भिन्नता ने दवा के प्रति अलग प्रतिक्रिया दी।

शोधकर्ताओं ने यह भी जांचा कि क्या उपयोग किए जाने वाले ड्रग का प्रकार—जैसे कि जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट, एसएफटी2 (SGLT2) इनहिबिटर्स, या अन्य उपचार—आनुवंशिकी के आधार पर परिणाम को बदलते हैं। उन्होंने पाया कि आनुवंशिक संरचना की परवाह किए बिना, जीएलपी-1 और एसएफटी2 इनहिबिटर उपचारों के साथ लिवर एंजाइमों में आम तौर पर सुधार हुआ। विशिष्ट दवा और विशिष्ट जीन के बीच का संबंध महत्वपूर्ण नहीं था। दूसरे शब्दों में, डेटा इस विचार का समर्थन नहीं करता है कि किसी रोगी के आनुवंशिक कोड का उपयोग यह भविष्यवाणी करने के लिए किया जा सकता है कि कौन सी विशिष्ट दवा उनके लिवर के लिए बेहतर काम करेगी। अध्ययन का निष्कर्ष है कि हालांकि टी-एलिल उपचार की शुरुआत में अधिक आक्रामक लिवर सूजन और स्कारिंग से जुड़ा है, लेकिन यह एक वर्ष के दौरान ग्लूकोज कम करने वाली दवाओं के प्रति लिवर के ठीक होने या प्रतिक्रिया करने को नियंत्रित नहीं करता है।

ये निष्कर्ष फैटी लिवर रोग के बारे में हमारी समझ में जटिलता की एक परत जोड़ते हैं। वे सुझाव देते हैं कि दवा पर वजन घटाने के प्रति किसी व्यक्ति की प्रतिक्रिया को प्रभावित करने वाले आनुवंशिक कारक, लिवर की क्षति की गंभीरता को निर्धारित करने वाले कारकों से भिन्न हो सकते हैं। एक व्यक्ति के पास ऐसा आनुवंशिक गुण हो सकता है जो उसे वजन घटाने में अच्छी प्रतिक्रिया देने में मदद करे, फिर भी उसमें अधिक सूजन वाले लिवर का आनुवंशिक जोखिम हो सकता है। यह अध्ययन सीधे लिवर ऊतक (टिश्यू) को देखने के महत्व को रेखांकित करता है, क्योंकि केवल रक्त परीक्षण पूरी कहानी नहीं बता सकते। जबकि इस शोध में पहचाना गया जेनेटिक मार्कर यह समझाने में मदद करता है कि क्यों कुछ लिवर दूसरों की तुलना में अधिक सूजन युक्त होते हैं, यह अभी भी डॉक्टरों के लिए सही रोगी के लिए सही दवा चुनने का उपकरण प्रदान नहीं करता है। परिणाम इस बात की याद दिलाते हैं कि जीन, मेटाबॉलिज्म और लिवर स्वास्थ्य के बीच का संबंध अत्यंत जटिल है, और बड़े अध्ययन की आवश्यकता होगी ताकि यह निर्धारित किया जा सके कि क्या ये आनुवंशिक सुराग अंततः व्यक्तिगत उपचार योजनाओं का मार्गदर्शन कर सकते हैं।