Mode-resolved Feedback Gain Controls Spatial Symmetry Breaking in an Explicit Notch-Delta-Proneural Circuit

जीवन के शुरुआती क्षणों में, एक एकल निषेचित अंडा विभाजित होकर कोशिकाओं के एक समूह में बदल जाता है जो, शुरुआत में, एक-दूसरे से अभिन्न होते हैं। फिर भी, जैसे-जैसे विकास आगे बढ़ता है, इन समान पड़ोसियों को किसी तरह अलग चीजें बनने का निर्णय लेना होता है: कुछ न्यूरॉन्स बन जाएंगे, अन्य त्वचा, और अन्य सहायक ऊतक। प्रकृति विभेदन (differentiation) की इस समस्या को 'लैटरल इनहिबिशन' (lateral inhibition) नामक एक प्रक्रिया के माध्यम से हल करती है। एक ऐसे समूह की कल्पना करें जहाँ एक व्यक्ति बोलता है; उसकी आवाज़ उसके ठीक बगल वाले लोगों तक पहुँचती है, जो फिर चुप रहने का निर्णय लेते हैं। जैविक दुनिया में, एक कोशिका जो विशिष्ट होने लगती है, वह अपने निकटतम पड़ोसियों को एक रासायनिक संकेत भेजती है। यह संकेत पड़ोसियों को विशिष्ट होने के अपने स्वयं के प्रयासों को दबाने के लिए कहता है, जिससे यह सुनिश्चित होता है कि एक क्लस्टर में केवल कुछ ही कोशिकाएं एक विशिष्ट भूमिका निभाती हैं जबकि बाकी एक अलग अवस्था में रहती हैं। यह तंत्र तंत्रिका तंत्र और संवेदी अंगों के जटिल पैटर्न बनाने के लिए महत्वपूर्ण है, लेकिन दशकों से, वैज्ञानिक इस बात को सटीक रूप से पहचानने के लिए संघर्ष कर रहे हैं कि कोशिका के भीतर कौन से आंतरिक चरण इस क्षण को नियंत्रित करते हैं जब यह पैटर्न एकरूपता से बाहर निकलता है।

ह्यूनजे यांग द्वारा सियोल नेशनल यूनिवर्सिटी में किया गया एक नया अध्ययन इन कोशिकाओं के भीतर आणविक मशीनरी का एक विस्तृत कंप्यूटर मॉडल बनाकर इस प्रश्न को संबोधित करता है। यह शोध एक विशिष्ट सर्किट पर केंद्रित है जिसमें चार प्रमुख घटक शामिल हैं: डेल्टा (Delta) नामक एक सिग्नलिंग प्रोटीन, नॉच (Notch) नामक एक रिसेप्टर, नॉच का एक सक्रिय रूप, और तंत्रिका विकास को संचालित करने वाले जीन्स का एक सेट। पिछले, सरल मॉडलों में, वैज्ञानिक अक्सर गणित को आसान बनाने के लिए इन चरणों को केवल एक या दो चरों (variables) में जोड़ देते थे। हालाँकि, इन चारों चरणों को अलग रखते हुए, यांग का मॉडल यह अधिक सटीक चित्र प्रस्तुत करता है कि यह प्रणाली कैसे व्यवहार करती है। अध्ययन कोशिकाओं की एक सपाट शीट का अनुकरण करता है जो मधुमक्खी के छत्ते जैसी ग्रिड में व्यवस्थित है, जहाँ प्रत्येक कोशिका ठीक छह पड़ोसियों को छूती है, जो वास्तविक ऊतकों में कोशिकाओं के पैक होने के तरीके की नकल करती है। लक्ष्य यह देखना था कि इस आंतरिक आणविक श्रृंखला का कौन सा हिस्सा परिवर्तन के प्रति सबसे अधिक संवेदनशील है और क्या चीज़ एक समान कोशिका शीट को विशिष्ट प्रकारों के पैटर्न वाले परिदृश्य में बदलने के लिए प्रेरित करती है।

जांच में पाया गया कि सबसे महत्वपूर्ण नियंत्रण बिंदु पड़ोसी कोशिकाओं के बीच संबंध की ताकत नहीं है, बल्कि वे आंतरिक प्रतिक्रियाएं हैं जो एक कोशिका द्वारा संकेत प्राप्त करने के बाद होती हैं, उनकी गति और संवेदनशीलता है। विशेष रूप से, मॉडल ने दिखाया कि जिस दर से सक्रिय नॉच सिग्नल क्षय (decay) होता है, एक कोशिका द्वारा उत्पादित नॉच रिसेप्टर की मात्रा, और कोशिका की आंतरिक मशीनरी उस सिग्नल के प्रति कितनी तीव्रता से प्रतिक्रिया करती है, वे प्रमुख कारक हैं। यदि इन आंतरिक चरणों में थोड़ा भी बदलाव किया जाता है, तो प्रणाली एक स्थिर, समान अवस्था से बदलकर एक ऐसी अवस्था में जा सकती है जहाँ पैटर्न स्वतः उत्पन्न होते हैं। इसके विपरीत, एक कोशिका पर मौजूद सिग्नलिंग प्रोटीन और उसके पड़ोसी के रिसेप्टर के बीच परस्पर क्रिया की ताकत को बदलने का पैटर्न बनने पर आश्चर्यजनक रूप से बहुत कम प्रभाव पड़ा। यह सुझाव देता है कि पड़ोसियों के बीच भौतिक 'हैंडशेक' की ताकत की तुलना में सिग्नल का कोशिका का आंतरिक प्रसंस्करण यह तय करने के लिए अधिक महत्वपूर्ण है कि समरूपता (symmetry) को कब तोड़ना है।

यह समझने के लिए कि यह वास्तव में कैसे होता है, शोधकर्ता ने इस जैविक सर्किट को एक फीडबैक लूप के रूप में माना, जैसा कि एक इंजीनियर एक माइक्रोफोन का विश्लेषण कर सकता है जो स्पीकर के बहुत करीब है। ऐसे सिस्टम में, यदि ध्वनि बहुत तेज़ हो जाती है, तो यह एक तीखी फीडबैक लूप (screeching feedback loop) बनाती है। अध्ययन ने इस प्रकार के कंट्रोल थ्योरी पर जैविक अंतःक्रियाओं को मैप किया, जिससे जटिल समीकरणों को एक स्पष्ट लूप में विभाजित किया गया, जहाँ सिस्टम का आउटपुट अपने स्वयं के इनपुट में वापस जाता है। विश्लेषण ने खुलासा किया कि सिस्टम तब अस्थिर हो जाता है और पैटर्न बनाना शुरू कर देता है जब इस लूप के चारों ओर कुल गेन (gain) एक विशिष्ट सीमा तक पहुँच जाता है। इस सटीक क्षण पर, सिस्टम एक गणितीय "पोल क्रॉसिंग" (pole crossing) से गुजरता है, जो एक तकनीकी शब्द है जिसका अर्थ है कि स्थिर अवस्था अपना नियंत्रण खो देती है और एक नया पैटर्न विकसित होने देती है। अध्ययन ने इस सीमा को अत्यधिक सटीकता के साथ गणना किया, यह दिखाते हुए कि संक्रमण बिल्कुल तब होता है जब लूप गेन एक मान एक (one) तक पहुँच जाता है, जिससे पुष्टि होती है कि पैटर्न की शुरुआत एक अनुमानित, यांत्रिक घटना है जो फीडबैक के संचय से संचालित होती है।

ऊतक की ज्यामिति (geometry) स्वयं यह निर्धारित करने में निर्णायक भूमिका निभाती है कि अंतिम पैटर्न कैसा दिखेगा। क्योंकि कोशिकाएं एक हेक्सागोनल ग्रिड में व्यवस्थित हैं जहाँ प्रत्येक एक छह अन्य को छूती है, सिस्टम दो वैकल्पिक प्रकारों के साधारण चेकरबोर्ड पैटर्न में नहीं settles होता है। इसके बजाय, ज्यामिति तीन अलग-अलग समूहों वाली एक अधिक जटिल व्यवस्था चुनती है। इस पैटर्न में, कोशिकाएं तीन अलग-अलग अवस्थाओं के एक दोहराव वाले चक्र में खुद को व्यवस्थित करती हैं, जिससे एक स्थिर, गैर-समान परिदृश्य बनता है। अध्ययन ने कंप्यूटर सिमुलेशन के माध्यम से पुष्टि की कि एक बार यह अस्थिरता शुरू होने के बाद, कोशिकाओं के बीच के छोटे अंतर तेजी से बढ़ते हैं जब तक कि वे एक स्थिर, संतृप्त अवस्था (saturated state) तक नहीं पहुँच जाते। परिणाम एक स्थायी पैटर्न है जहाँ कुछ कोशिकाएं सिग्नल के प्रेषक (senders) के रूप में कार्य करती हैं और अन्य प्राप्तकर्ता (receivers) के रूप में, एक ऐसा अंतर जो बाहरी नियम द्वारा मजबूर होने के बजाय गतिशीलता (dynamics) से स्वाभाविक रूप से उभरता है।

शोधकर्ताओं ने यह भी पता लगाया कि यादृच्छिकता (randomness) इस प्रक्रिया को कैसे प्रभावित करती है। वास्तविक दुनिया में, अणु लगातार एक-दूसरे से टकराते रहते हैं, जिससे सूक्ष्म, यादृच्छिक उतार-चढ़ाव पैदा होते हैं। अध्ययन ने परीक्षण किया कि क्या ये यादृच्छिक उतार-चढ़ाव पैटर्न को ट्रिगर कर सकते हैं या इसे तेज कर सकते हैं। सिमुलेशन ने दिखाया कि हालांकि रैंडम शोर (noise) अंतिम पैटर्न या उसकी तीव्रता को नहीं बदलता है, लेकिन यह पैटर्न दिखने में लगने वाले समय को काफी कम कर देता है। शोर के बिना, सिस्टम एक विशिष्ट गणितीय स्थिति के पूरा होने का इंतजार करता है; शोर के साथ, सिस्टम को बहुत तेज़ी से किनारे की ओर धकेल दिया जाता है। हालाँकि, अध्ययन ने यह भी नोट किया कि केवल कोशिका अवस्थाओं के यादृच्छिक मिश्रण से शुरू करना, भले ही निरंतर शोर न हो, इसी तरह के त्वरण की ओर ले जा सकता है, जो बताता है कि सिस्टम इस बात के प्रति अत्यधिक संवेदनशील है कि इसे शुरू में कैसे 'सीडेड' (seeded) किया गया है।

अंततः, यह कार्य कोशिका के भीतर के सूक्ष्म रसायन विज्ञान को विकसित होते ऊतकों में देखे जाने वाले मैक्रोस्कोपिक पैटर्न से जोड़ता है। यह प्रदर्शित करता है कि एक कोशिका का अपने पड़ोसी से अलग होने का निर्णय एक यादृच्छिक घटना नहीं है, और न ही यह पूरी तरह से इस बात पर निर्भर है कि कोशिकाएं एक-दूसरे से कितनी मजबूती से जुड़ी हुई हैं। इसके बजाय, यह इस बात का सटीक परिणाम है कि आंतरिक सिग्नल कितनी तेजी से क्षय होते हैं और कोशिका की मशीनरी उन पर कितनी तीव्रता से प्रतिक्रिया करती है, जिसे ऊतक की विशिष्ट ज्यामिति के माध्यम से फ़िल्टर किया जाता है। अध्ययन यह समझने के लिए एक स्पष्ट, मात्रात्मक ढांचा प्रदान करता है कि जैविक प्रणालियाँ समरूपता को कैसे तोड़ती हैं, यह दिखाते हुए कि जटिल पैटर्न की शुरुआत का पूर्वानुमान उन फीडबैक लूप्स की स्थिरता का विश्लेषण करके लगाया जा सकता है जो कोशिका व्यवहार को नियंत्रित करते हैं। जबकि यह मॉडल अभी तक यह नहीं समझाता है कि ये अस्थायी सिग्नलिंग अवस्थाएँ स्थायी कोशिका नियति (cell fates) में कैसे बदल जाती हैं, यह उन मौलिक भौतिक और रासायनिक नियमों को स्थापित करता है जो उन अवस्थाओं को सबसे पहले उभरने की अनुमति देते हैं।