Structure-guided prioritization of divergent virulence and resistance candidates in an open pangenome clinical Escherichia coli isolate
यह अध्ययन एक एकीकृत, संरचना-निर्देशित कम्प्यूटेशनल पाइपलाइन प्रस्तुत करता है जिसने पैनजीनोमिक फ़िल्टरिंग, प्रोटीन लैंग्वेज मॉडल, संरचनात्मक भविष्यवाणी और आणविक गतिशीलता सिमुलेशन को जोड़कर, एक मल्टीड्रग-रेसिस्टेंट *एस्चेरिचिया कोली* आइसोलेट के ओपन पैनजीनोम से चार विविध विरुलेंस और एंटीमाइक्रोबियल प्रतिरोध उम्मीदवारों को सफलतापूर्वक प्राथमिकता दी है।
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बैक्टीरिया लगातार अपने स्वयं के आनुवंशिक निर्देश मैनुअल को फिर से लिख रहे हैं। जबकि उनके डीएनए के मुख्य भाग स्थिर रहते हैं, जो यह सुनिश्चित करते हैं कि वे जीवित रह सकें और प्रजनन कर सकें, वे अक्सर अपने पर्यावरण से नए, बाहरी कोड के अंश प्राप्त करते हैं। ये अतिरिक्त टुकड़े, जिन्हें "एक्सेसरी जीनोम" (accessory genome) के रूप में जाना जाता है, अक्सर खतरनाक गुणों जैसे कि एंटीबायोटिक्स के प्रति प्रतिरोध करने की क्षमता या मानव कोशिकाओं पर हमला करने की क्षमता को वहन करते हैं। दशकों से, वैज्ञानिक इन नए अंशों को पढ़ने के लिए संघर्ष कर रहे हैं क्योंकि वे उन जीनों के समान बिल्कुल नहीं दिखते जिन्हें वे पहले से जानते हैं। मानक उपकरण जो डीएनए अक्षरों की तुलना करते हैं, वे विफल हो जाते हैं जब अनुक्रम (sequences) बहुत अधिक बदल जाते हैं, जिससे शोधकर्ताओं के पास "परिकल्पित प्रोटीन" (hypothetical proteins) की एक सूची रह जाती है जिनके कार्यों का रहस्य बना रहता है। यह अदृष्टि (blind spot) महत्वपूर्ण है क्योंकि सबसे खतरनाक बैक्टीरिया अक्सर अपने सबसे घातक हथियारों को इन अपरिचित आनुवंशिक छायाओं में छिपाते हैं।
इसे हल करने के लिए, शोधकर्ताओं की एक टीम ने केवल उनके अक्षर कोड के बजाय प्रोटीन के आकार पर ध्यान केंद्रित किया। उन्होंने अल्जीरिया के एक रोगी में पाए गए एक विशिष्ट, अत्यधिक प्रतिरोधी ईशिरिया कोली (Escherichia coli) स्ट्रेन पर ध्यान केंद्रित किया। यह बैक्टीरिया एक ऐसी वंशावली से संबंधित है जो गंभीर संक्रमणों के लिए जानी जाती है, फिर भी इसमें अद्वितीय जीनों का एक विशाल संग्रह है जिसे मानक डेटाबेस पहचान नहीं सके। शोधकर्ताओं ने एक नया कम्प्यूटेशनल पाइपलाइन बनाया जो एक त्रि-आयामी अनुवादक की तरह कार्य करता है। केवल अक्षरों के अनुक्रम की तुलना करने के बजाय, उन्होंने प्रत्येक अज्ञात प्रोटीन की 3D संरचना की भविष्यवाणी की, और फिर उन आकारों की तुलना ज्ञात संरचनाओं से की। उन्होंने इसे उन्नत सिमुलेशन के साथ जोड़ा जो एक आभासी वातावरण में इन प्रोटीनों के हिलने-डुलने और व्यवहार करने की निगरानी करते हैं, और उन्होंने आनुवंशिक कोड में छिपे हुए पैटर्न को खोजने के लिए आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस का उपयोग किया। इस दृष्टिकोण ने उन्हें सतही अंतरों से परे देखने और अंतर्नि는 कार्यात्मक मशीनरी को देखने की अनुमति दी।
टीम ने इस पद्धति को अल्जीरियाई स्ट्रेन पर लागू किया, जिसे उन्होंने QA5221 नाम दिया। इसके संपूर्ण जीनोम को अनुक्रमित करने के बाद, उन्होंने उन सामान्य जीनों को फ़िल्टर किया जो सभी ई. कोली में साझा किए जाते हैं और उन 142 अद्वितीय जीनों पर ध्यान केंद्रित किया जो केवल इस विशिष्ट आइसोलेट में पाए गए। इनमें से अधिकांश को बहुत छोटा या असंरचित मानकर खारिज कर दिया गया, लेकिन चार प्रोटीन नए प्रतिरोध या विरुलेंस (virulence) तंत्र के आशाजनक उम्मीदवारों के रूप में उभरे। पहला उम्मीदवार, एक प्रोटीन जिसे GNAT KA27 नाम दिया गया, एक एंजाइम का संशोधित संस्करण प्रतीत हुआ जो एंटीबायोटिक्स को अक्षम करने के लिए उन्हें रासायनिक रूप से परिवर्तित करता है। शोधकर्ताओं ने इसकी 3D आकृति की भविष्यवाणी की और पाया कि यह उल्लेखनीय सटीकता के साथ ज्ञात एंटीबायोटिक-प्रतिरोध एंजाइमों की संरचना से मेल खाती है, बावजूद इसके कि इसके डीएनए अक्षर बहुत अलग थे। यह परीक्षण करने के लिए कि क्या यह आकार वास्तव में काम कर सकता है, उन्होंने एक एंटीबायोटिक अणु, जिसे कैनामाइसिन (kanamycin) कहा जाता है, से प्रोटीन के जुड़ने का सिमुलेशन किया। सिमुलेशन ने एक मजबूत, स्थिर पकड़ दिखाई, जिससे पता चलता है कि यह प्रोटीन वास्तव में दवा को बेअसर कर सकता है। आगे के सिमुलेशन ने पुष्टि की कि प्रोटीन की संरचना समय के साथ स्थिर रही, जो बिल्कुल वैसा ही व्यवहार करती है जैसा कि एक जीवित कोशिका में एक कार्यात्मक एंजाइम करेगा।
दूसरा उम्मीदवार, Ehly 61, एक टॉक्सिन जैसा लग रहा था जो कोशिका झिल्ली (cell membranes) में छेद करने के लिए बनाया गया है। यह बैक्टीरिया के डीएनए के भीतर एक वायरल अवशेष (viral remnant) के अंदर छिपा हुआ पाया गया, जो खतरनाक जीनों के लिए एक सामान्य छिपने की जगह है। जब शोधकर्ताओं ने इस प्रोटीन को एक आभासी कोशिका झिल्ली में सिम्युलेट किया, तो इसने अपना आकार बनाए रखा और एक स्थिर चैनल बनाया, जो कोशिकाओं को नष्ट करने वाले प्रोटीनों के व्यवहार के अनुरूप है। तीसरा उम्मीदवार, OAgP 161, एक ऐसी मशीन प्रतीत हुआ जो बैक्टीरिया के बाहरी कवच के निर्माण में शामिल है। यह कवच, जो शर्करा श्रृंखलाओं (sugar chains) से बना है, बैक्टीरिया को प्रतिरक्षा प्रणाली से बचने में मदद करता है। सिमुलेशन ने दिखाया कि यह प्रोटीन एक झिल्ली के भीतर एक सघन, बहु-परतीय संरचना बनाए रखता है, जो बताता है कि यह सुरक्षात्मक ढालों को असेंबल करने में प्रमुख भूमिका निभाता है। चौथा उम्मीदवार, OAT 371, एक बड़ा प्रोटीन था जो बैक्टीरिया की बाहरी सतह से खुद को जोड़ने के लिए डिज़ाइन किया गया प्रतीत होता है, जो संभावित रूप से मानव ऊतकों से चिपकने में मदद करता है। हालांकि इसके आकार के कारण इसकी समग्र आकृति की भविष्यवाणी करना कठिन था, लेकिन झिल्ली से इसे जोड़ने वाले हिस्से ने ज्ञात जुड़ाव प्रोटीनों (attachment proteins) के साथ मजबूत संरचनात्मक समानताएं दिखाईं।
इन निष्कर्षों को विशेष रूप से महत्वपूर्ण बनाने वाली बात यह थी कि ये जीन केवल पुराने जीनों के प्राचीन रूपांतरण नहीं थे, बल्कि हाल ही में प्राप्त किए गए आक्रमणकारी थे। शोधकर्ताओं ने देखा कि इन चार प्रोटीनों को बनाने वाला डीएनए बाकी बैक्टीरिया के जीनोम की तुलना में एक अलग रासायनिक संरचना रखता है, जो एक हस्ताक्षर है जो यह सुझाव देता है कि उन्हें दूसरे प्रकार के बैक्टीरिया से चुराया गया था। उन्होंने यह भी पाया कि ये जीन अक्सर मोबाइल जेनेटिक एलिमेंट्स (mobile genetic elements), जैसे कि ट्रांसपोसोन (transposons) के पास स्थित थे, जो जीवों के बीच कूदने वाले जीनों के वाहन के रूप में कार्य करते हैं। पहले उम्मीदवार के विकासवादी इतिहास का पता लगाते हुए, टीम ने पाया कि यह साल्मोनेला (Salmonella), बैक्टीरिया के एक अन्य प्रकार, में पाए जाने वाले जीनों के साथ एक करीबी संरचनात्मक संबंध साझा करता है, जो इस विचार को पुख्ता करता है कि यह प्रतिरोध तंत्र प्रजातियों के बीच स्थानांतरित हुआ था।
यह अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि उन्होंने प्रयोगशाला में भौतिक प्रयोगों के माध्यम से यह सिद्ध कर दिया है कि ये प्रोटीन निश्चित रूप से प्रतिरोध या रोग का कारण बनते हैं। इसके बजाय, शोधकर्ताओं ने एक शक्तिशाली, बहु-स्तरीय कम्प्यूटेशनल तर्क प्रदान किया है कि ये चार प्रोटीन वास्तविक, स्थिर और संभवतः कार्यात्मक हैं। उन्होंने इन उम्मीदवारों को "अज्ञात काल्पनिक" की श्रेणी से "उच्च-प्राथमिकता वाले लक्ष्यों" में बदल दिया है जो प्रयोगात्मक परीक्षण के लिए तैयार हैं। यह प्रदर्शित करके कि संरचना-आधारित विश्लेषण बैक्टीरिया के जीनोम में छिपे खतरों को उजागर कर सकता है, टीम ने विकसित होते रोगजनकों से आगे रहने का एक नया तरीका प्रदान किया है। उनका कार्य बताता है कि भले ही बैक्टीरिया अपने नए आनुवंशिक कोड के साथ अपने हथियारों को छिपा लें, लेकिन उनके औजारों का अंतर्निहित आकार अक्सर उनके खतरनाक उद्देश्य का एक स्पष्ट संकेत बना रहता है।
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