EP300 promotes macrophage M2 polarization in diffuse large B-cell lymphoma through the NF-κB/CXCR4 axis
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि डिफ्यूज लार्ज बी-सेल लिंफोमा में EP300 का ओवरएक्सप्रेशन एक EP300–NF-κB–CXCR4 अक्ष के माध्यम से मैक्रोफेज M2 ध्रुवीकरण और ट्यूमर प्रगति को संचालित करता है, जो EP300 को उच्च-EP300 DLBCL के लिए एक आशाजनक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में पहचानता है।
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कैंसर शायद ही कभी केवल ट्यूमर कोशिकाओं की समस्या होती है। एक ट्यूमर के भीतर, अन्य कोशिकाओं का एक हलचल भरा पड़ोस होता है, जिसमें प्रतिरक्षा कोशिकाएं (immune cells) भी शामिल हैं जिन्हें शरीर की रक्षा करनी चाहिए। कभी-कभी, कैंसर इन प्रतिरक्षा रक्षकों को धोखा देकर उन्हें अपनी ओर बदलने के लिए प्रेरित करता है, जिससे वे बीमारी पर हमला करने वाले सैनिकों से बदलकर उसे पोषण देने वाले सहायकों में बदल जाते हैं। यह विशेष रूप से एक सामान्य और आक्रामक प्रकार के रक्त कैंसर, जिसे डिफ्यूज लार्ज बी-सेल लिंफोमा (diffuse large B-cell lymphoma) कहा जाता है, के मामले में सच है। इन रोगियों में, कैंसर कोशिकाएं अक्सर एक विशिष्ट प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिका, जिसे मैक्रोफेज (macrophage) कहा जाता है, को नियुक्त करती हैं और उसे "M2" बनने के लिए मना लेती हैं। कैंसर से लड़ने के बजाय, ये M2 मैक्रोफेज ट्यूमर के चारों ओर एक ढाल बनाते हैं, जिससे इसे बढ़ने और उपचार का विरोध करने में मदद मिलती है। कैंसर इस स्विच को कैसे खींचता है, इसे समझना इसे रोकने के नए तरीके खोजने की कुंजी है।
शिनजियांग मेडिकल यूनिवर्सिटी एफिलिएटेड ट्यूमर अस्पताल के शोधकर्ताओं ने घटनाओं की एक विशिष्ट श्रृंखला का पता लगाया है जो इन लिंफोमा कोशिकाओं को अपने परिवेश में हेरफेर करने की अनुमति देती है। उन्होंने EP300 नामक एक प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित किया, जो कोशिका के केंद्रक (nucleus) के भीतर एक मास्टर स्विच की तरह कार्य करता है, जो अन्य जीन को चालू या बंद करता है। स्वस्थ कोशिकाओं में, यह प्रोटीन सामान्य कार्यों को प्रबंधित करने में मदद करता है, लेकिन इस लिंफोमा के कई मामलों में, कैंसर कोशिकाएं इसका बहुत अधिक उत्पादन करती हैं। टीम ने पाया कि यह अतिरिक्त EP300 केवल एक दर्शक नहीं है; यह रोग का एक चालक (driver) है। 154 रोगियों के ऊतक नमूनों का अध्ययन करके, उन्होंने पाया कि उच्च स्तर के EP300 वाले रोगियों की जीवित रहने की अवधि कम स्तर वाले रोगियों की तुलना में काफी कम थी। यह प्रोटीन गैर-कैंसरयुक्त लिम्फ नोड सूजन की तुलना में कैंसरयुक्त ऊतकों में बहुत अधिक आम था।
यह समझने के लिए कि यह प्रोटीन वास्तव में क्या कर रहा था, वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला मॉडल का उपयोग किया। उन्होंने एक डिश में उगाई गई लिंफोमा कोशिकाओं से EP300 जीन को हटाने के लिए एक सटीक जेनेटिक टूल का उपयोग किया। इस प्रोटीन के बिना, कैंसर कोशिकाएं उतनी तेजी से बढ़ना बंद हो गईं और स्वाभाविक रूप से मरने लगीं। लेकिन प्रयोग का सबसे खुलासा करने वाला हिस्सा तब हुआ जब वैज्ञानिकों ने देखा कि कैंसर कोशिकाएं अपने वातावरण में क्या भेज रही थीं। शोधकर्ताओं ने पाया कि जब EP3O मौजूद था, तो कैंसर कोशिकाएं रासायनिक संकेतों की एक निरंतर धारा पंप कर रही थीं, जिसमें विशिष्ट प्रोटीन भी शामिल थे जो मैक्रोफेज के लिए निमंत्रण के रूप में कार्य करते हैं। जब वैज्ञानिकों ने EP300 को हटा दिया, तो इन संकेतों का उत्पादन नाटकीय रूप रूप से गिर गया। कैंसर कोशिकाएं अनिवार्य रूप से उन "यहाँ आओ" संदेशों को भेजना बंद कर देती हैं जो आमतौर पर प्रतिरक्षा प्रणाली को नियुक्त और पुनर्गठित करते हैं।
अध्ययन ने इस परिवर्तन के पीछे के तंत्र का पता कोशिका के भीतर एक सुस्थापित सिग्नलिंग पाथवे (signaling pathway) के माध्यम से लगाया, जिसे अक्सर NF-κB पाथवे कहा जाता है। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि EP300 सामान्य रूप से इस पाथवे को सक्रिय रखने में मदद करता है, जो बदले में मैक्रोफेज को आकर्षित करने वाले रासायनिक संकेतों के जीन को चालू करता है। पहचाने गए सबसे महत्वपूर्ण संकेतों में से एक CXCR4 नामक प्रोटीन है, जो कोशिकाओं की सतह पर स्थित होता है और उन्हें अपने परिवेश को समझने में मदद करता है। जब EP300 को हटाया गया, तो CXCR4 का स्तर गिर गया, और कैंसर कोशिकाएं अपने आस-पास की प्रतिरक्षा कोशिकाओं को प्रभावित करने की अपनी क्षमता खो बैठीं।
यह देखने के लिए कि क्या यह परिवर्तन वास्तव में प्रतिरक्षा कोशिकाओं को प्रभावित करता है, टीम ने कैंसर कोशिकाओं के आसपास के तरल पदार्थ—जिसे 'कंडीशन्ड मीडियम' (conditioned medium) कहा जाता है—को एक अलग डिश में मैक्रोफेज पर लागू किया। जब मैक्रोफेज को सामान्य कैंसर कोशिकाओं से निकले तरल के संपर्क में लाया गया, तो उन्होंने सहायक, ट्यूमर-समर्थक M2 आकार अपना लिया। हालांकि, जब मैक्रोफेज को उन कैंसर कोशिकाओं से निकले तरल के संपर्क में लाया गया जिन्हें EP300 से मुक्त किया गया था, तो उनके व्यवहार में बदलाव आया। वे एक अलग अवस्था की ओर बढ़ गए, जो ट्यूमर की मदद करने के बजाय उससे लड़ने की अधिक संभावना रखती है। इसने पुष्टि की कि कैंसर कोशिकाएं EP300 का उपयोग ऐसे रसायन स्रावित करने के लिए कर रही थीं जो सक्रिय रूप से प्रतिरक्षा प्रणाली को पुनर्गठित करते हैं।
निष्कर्ष केवल लैब तक सीमित नहीं थे। जब शोधकर्ताओं ने 154 रोगियों के ऊतक नमूनों को फिर से देखा, तो उन्होंने एक स्पष्ट पैटर्न पाया: उच्च स्तर के EP300 वाले ट्यूमर उन्हीं M2 मैक्रोफेज से भरे हुए थे जिनकी पहचान लैब प्रयोगों में की गई थी। कैंसर कोशिकाओं में जितना अधिक EP300 था, ट्यूमर के भीतर उतने ही अधिक मददगार-से-ट्यूमर वाली प्रतिरक्षा कोशिकाएं पाई गईं। यह संबंध रोगी की आयु या कैंसर के चरण जैसे अन्य कारकों को ध्यान में रखने के बाद भी बना रहा, जिससे पता चलता है कि EP300 खराब परिणाम का एक स्वतंत्र मार्कर है।
शोधकर्ताओं ने इसे जीवित जानवरों में भी परखा। उन्होंने चूहों में ऐसी लिंफोमा कोशिकाएं इंजेक्ट कीं जिनमें या तो EP300 था या नहीं था। बिना EP300 वाली कोशिकाओं द्वारा बनाए गए ट्यूमर बहुत धीमी गति से बढ़े और अध्ययन के अंत में काफी छोटे थे। इससे सिद्ध हुआ कि प्रोटीन को हटाने से न केवल डिश में कोशिकाओं पर प्रभाव पड़ता है, बल्कि यह जीवित शरीर में ट्यूमर को जड़ जमाने से भी रोकता है।
हालांकि यह अध्ययन एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है कि कैसे EP300 प्रतिरक्षा प्रणाली से छिपने की कैंसर की क्षमता को संचालित करता है, लेखक नोट करते हैं कि पूरी कहानी अभी लिखी जा रही है। उन्होंने देखा कि प्रभाव एक विशिष्ट प्रकार की लिंफोमा सेल लाइन में सबसे मजबूत था, जो बताता है कि विभिन्न रोगियों के बीच सटीक विवरण थोड़ा भिन्न हो सकता है। वे यह भी बताते हैं कि हालांकि उन्होंने इस प्रक्रिया में घटनाओं की एक श्रृंखला की पहचान कर ली है, लेकिन इस प्रक्रिया के हर एक चरण की पुष्टि करने के लिए आगे काम करने की आवश्यकता है। फिर भी, साक्ष्य इतने मजबूत हैं कि यह सुझाव देते हैं कि EP300 इस पूरी प्रक्रिया का एक महत्वपूर्ण केंद्र है। इस प्रोटीन को प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ कैंसर के संबंधों को नियंत्रित करने वाले एक केंद्रीय हब के रूप में पहचानकर, अध्ययन उपचार के लिए एक नई रणनीति की ओर संकेत करता है। यदि डॉक्टर EP300 को ब्लॉक कर सकें, तो वे कैंसर को उसके प्रतिरक्षा सहायकों को नियुक्त करने से रोकने में सक्षम हो सकते हैं, जिससे संभावित रूप से शरीर की अपनी रक्षा प्रणाली को वापस ट्यूमर के विरुद्ध खड़ा किया जा सकता है।
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