Aβ42 oligomers disrupt calcium homeostasis via Piezo1 and induce neurotoxicity in differentiated SH-SY5Y cells

अल्जाइमर रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे मस्तिष्क को क्षीण कर देती है, जिससे भ्रम और स्मृति लोप का एक परिदृश्य पीछे रह जाता है। दशकों तक, वैज्ञानिकों ने इसके कारण की खोज के लिए प्रभावित मस्तिष्क में पाए जाने वाले रासायनिक और जैविक मलबे पर ध्यान केंद्रित किया है। उन्होंने विषाक्त प्रोटीन के गुच्छों और कोशिका संरचनाओं को होने वाले नुकसान को देखा है, और अक्सर मस्तिष्क को एक ऐसी जगह के रूप में देखा है जहाँ केवल रसायन ही परिणाम निर्धारित करते हैं। हालाँकि, कोशिकाएं केवल रसायनों के थैले नहीं हैं; वे भौतिक वस्तुएं हैं जो अपने परिवेश के विरुद्ध महसूस करती हैं, धकेलती हैं और खींचती हैं। जिस तरह काम करने पर मांसपेशी तन जाती है, उसी तरह हमारे तंत्रिका तंत्र के सूक्ष्म निर्माण खंड अपने वातावरण के जवाब में अपना आकार और कठोरता बदलते हैं। जीवन का यह भौतिक पहलू, जिसे बायोमैकेनिक्स (biomechanics) कहा जाता है, अल्जाइमर की कहानी में एक शांत रहस्य बना हुआ है, भले ही कोशिकाएं स्वयं लगातार अपने आस-पास के बलों को महसूस करती और उन पर प्रतिक्रिया करती हैं।

चांगचुन इंस्टीट्यूट ऑफ एप्लाइड केमिस्ट्री और चांगचुन यूनिवर्सिटी ऑफ टेक्नोलॉजी के शोधकर्ताओं का एक नया अध्ययन इस भौतिक दुनिया को स्पष्ट रूप से सामने लाता है। उन्होंने जांच की कि कैसे एक विशिष्ट विषाक्त प्रोटीन अंश, जिसे Aβ42 ओलिगोमर्स (oligomers) के रूप में जाना जाता है, जो अल्जाइमर रोग की एक पहचान है, तंत्रिका कोशिकाओं की भौतिक मशीनरी के साथ परस्पर क्रिया करता है। प्रयोगशाला में उगाई गई मानव तंत्रिका कोशिकाओं के एक मॉडल का उपयोग करते हुए, टीम ने पाया कि ये विषाक्त प्रोटीन कोशिकाओं को केवल रासायनिक रूप से विषैला नहीं बनाते; वे शारीरिक रूप से कोशिकाओं की संरचना को भी बदलते हैं, जिससे एक ऐसी श्रृंखला शुरू होती है जो कोशिका मृत्यु की ओर ले जाती है। शोध एक तंत्रिका कोशिका के सख्त होने और उसकी अंततः विनाश की प्रक्रिया के बीच सीधा संबंध बताता है, जो एक विशिष्ट सेंसर द्वारा संचालित होता है जो कैल्शियम के लिए एक द्वार की तरह कार्य करता है, जो कोशिका कार्य के लिए एक महत्वपूर्ण खनिज है।

शोधकर्ताओं ने यह देखना शुरू किया कि जब इन तंत्रिका कोशिकाओं को विषाक्त Aβ42 प्रोटीन के संपर्क में लाया जाता है, तो उनकी भौतिक कठोरता में क्या होता है। उन्होंने एक अत्यंत संवेदनशील उपकरण का उपयोग किया जिसे 'एटॉमिक फोर्स माइक्रोस्कोप' कहा जाता है, जो एक सूक्ष्म उंगली की तरह काम करता है जो कोशिकाओं की सतह पर धीरे से दबाव डालता है और यह मापता है कि वे विरूपण (deformation) का कितना विरोध करती हैं। स्वस्थ कोशिकाओं में, यह प्रतिरोध, या कठोरता, अपेक्षाकृत कम होती है। लेकिन विषाक्त प्रोटीन के संपर्क में आने के मात्र तीन घंटों के भीतर, कोशिकाएं काफी सख्त हो गईं, यानी उनकी प्रतिरोध क्षमता लगभग दोगुनी हो गई। यह परिवर्तन हमेशा के लिए नहीं रहा; कुछ घंटों के बाद, कोशिकाएं फिर से नरम होने लगीं, लेकिन तब तक वे पहले ही मृत्यु की राह पर चल पड़ी थीं। नरम से सख्त और फिर वापस नरम होने के इस तीव्र बदलाव ने सुझाव दिया कि कोशिकाएं एक बड़े आंतरिक पुनर्गठन से गुजर रही थीं।

इस परिवर्तन को समझने के लिए, टीम ने Piezo1 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन को देखा। यह प्रोटीन एक यांत्रिक सेंसर के रूप में कार्य करता है जो कोशिका की बाहरी झिल्ली (membrane) में स्थित होता है। इसे कोशिका के खिंचने या दबने पर एक छोटा सा चैनल खोलने के लिए डिज़ाइन किया गया है, जिससे कैल्शियम अंदर प्रवाहित हो सके। शोधकर्ताओं ने पाया कि विषाक्त Aβ42 प्रोटीन इन Piezo1 सेंसरों के आसपास जमा हो गए। जब कोशिकाओं को Piezo1 को सक्रिय करने वाले पदार्थ से उपचारित किया गया, तो कोशिकाएं और भी सख्त हो गईं, और जब उन्होंने Piezo1 को रोकने के लिए एक पदार्थ का उपयोग किया, तो कोशिकाएं नरम बनी रहीं। हालाँकि, Piezo1 को रोकने से विषाक्त प्रोटीनों के कारण होने वाली सख्ती पूरी तरह से समाप्त नहीं हुई, जिससे पता चलता है कि जबकि सेंसर इसमें शामिल हैं, विषाक्त प्रोटीन कोशिका के आंतरिक कंकाल के व्यापक यांत्रिक पुनर्गठन को भी प्रेरित कर सकते हैं जो असामान्य Piezo1 गतिविधि को सुगम बनाता है, न कि केवल Piezo1 के माध्यम से कार्य करता है।

एक बार जब ये Piezo1 चैनल खुल गए, तो इन्होंने कोशिका को कैल्शियम से भर दिया। एक स्वस्थ कोशिका में, कैल्शियम का स्तर कड़ाई से नियंत्रित होता है, लेकिन यहाँ, कैल्शियम का प्रवाह निरंतर और अत्यधिक था। इस कैल्शियम ओवरलोड ने कोशिका के पावर प्लांट, जिन्हें माइटोकॉन्ड्रिया (mitochondria) कहा जाता है, को बाधित करने वाले संकेत के रूप में कार्य किया। ये पावर प्लांट, जो आमतौर पर ऊर्जा उत्पन्न करते हैं, खराब होने लगे और 'रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज' जैसे हानिकारक उपोत्पादों को बाहर निकालने लगे। कोशिका, जो अब कैल्शियम से भरी हुई थी और अपने ही आंतरिक कचरे से विषाक्त हो चुकी थी, अपने आंतरिक कंकाल को तोड़ने लगी, जो सूक्ष्म प्रोटीन तंतुओं से बना होता है। इस संरचनात्मक पतन को सूक्ष्मदर्शी के नीचे तंत्रिका कोशिकाओं के लंबे, धागे जैसे विस्तार के छोटे होने और कोशिका शरीर के गोल होने के रूप में देखा जा सकता था।

इस प्रक्रिया का अंतिम चरण 'पायरोप्टोसिस' (pyroptosis) नामक कोशिका मृत्यु का एक विशिष्ट प्रकार था। एक शांत, व्यवस्थित कोशिका आत्महत्या के विपरीत, यह एक हिंसक विस्फोट है जहाँ कोशिका झिल्ली फट जाती है, जिससे उसकी सामग्री बाहर निकल आती है और सूजन (inflammation) पैदा होती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि कोशिकाएं एक विशिष्ट आणविक स्विच, 'कैस्पेस-4' (caspase-4) नामक प्रोटीन को सक्रिय कर रही थीं, जो इस विस्फोटक मृत्यु को संचालित करने के लिए जाना जाता है। उन्होंने कोशिकीय सामग्री के आसपास के तरल में निकलने को मापकर और एक प्रोटीन अंश के संचय को देखकर इसकी पुष्टि की जो कोशिका झिल्ली में छेद कर देता है। जब उन्होंने Piezo1 सेंसर को रोका या कैल्शियम प्रवाह को कम किया, तो कोशिकाएं बहुत अधिक समय तक जीवित रहीं, जो इस विचार का समर्थन करता है कि यह यांत्रिक मार्ग क्षति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, हालांकि यह निश्चित रूप से सिद्ध करने के लिए कि यह एकमात्र आवश्यक चालक है, और अधिक प्रयोगों की आवश्यकता है।

अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि यह यांत्रिक व्यवधान केवल एक दुष्प्रभाव नहीं बल्कि रोग प्रक्रिया का एक केंद्रीय हिस्सा था। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि विषाक्त प्रोटीन भौतिक रूप से Piezo1 सेंसरों के साथ जुड़ रहे थे, हालांकि उन्होंने उल्लेख किया कि प्रत्यक्ष आणविक बंधन अभी तक पूरी तरह से स्थापित नहीं हुआ है। इस जुड़ाव ने एक चक्र को जन्म दिया जहाँ कोशिका सख्त हुई, कैल्शियम का प्रवाह हुआ, पावर प्लांट विफल हो गए और कोशिका मर गई। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि उनका कार्य एक विशिष्ट प्रकार की सेल लाइन का उपयोग करके प्रयोगशाला सेटिंग में किया गया था और जीवित मस्तिष्क में नहीं, फिर भी निष्कर्ष अल्जाइमर को देखने का एक नया तरीका प्रदान करते हैं। यह सुझाव देता है कि बीमारी न केवल एक रासायनिक समस्या है बल्कि एक यांत्रिक समस्या भी है, जहाँ कोशिका के भौतिक गुणों का उपयोग विनाश करने के लिए किया जाता है।

यह खोज Piezo1 को भविष्य के अनुसंधान के लिए एक संभावित लक्ष्य के रूप में इंगित करती है। यदि वैज्ञानिक इन सेंसरों को विषाक्त प्रोटीनों द्वारा सक्रिय होने से रोकने का तरीका खोज सकें, तो वे कैल्शियम के प्रवाह और उसके बाद होने वाली कोशिका मृत्यु को रोकने में सक्षम हो सकते हैं। यह कार्य यह दावा नहीं करता है कि इसने इलाज खोज लिया है, लेकिन इसने रोग के तंत्र के एक पहले से अंधेरे कोने को आलोकित किया है। यह दिखाकर कि कैसे एक विषाक्त प्रोटीन कोशिका की कठोरता को भौतिक रूप से बदल सकता है और एक घातक श्रृंखला शुरू कर सकता है, शोधकर्ताओं ने यह स्पष्ट चित्र प्रदान किया है कि अल्जाइमर कैसे मस्तिष्क को नष्ट कर सकता है, एक समय में एक सख्त होती कोशिका के साथ। आगे का रास्ता इन विचारों को अधिक जटिल मॉडलों में परीक्षण करने की आवश्यकता होगी, लेकिन कोशिका की भौतिक दुनिया और इस बीमारी की त्रासदी के बीच का संबंध अब अनदेखा करना बहुत कठिन है।