Genetic background determines allele-specific Pfkelch13- mediated artemisinin tolerance and persistence in Plasmodium falciparum
सेनेगल के *प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम* आइसोलेट में CRISPR-Cas9 एडिटिंग का उपयोग करते हुए, यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि परजीवी की आनुवंशिक पृष्ठभूमि एक सख्त विकासवादी फिल्टर के रूप में कार्य करती है जो अल्पकालिक आर्टेमिसिनिन सहनशीलता को दीर्घकालिक निरंतरता से अलग करती है, जिससे उभरते अफ्रीकी *Pfkelch13* एलील्स को एशियाई I543T उत्परिवर्तन में देखी गई प्रतिस्पर्धी पेनल्टी के बिना स्थिर प्रतिरोध स्थापित करने की अनुमति मिलती है।
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मलेरिया वैश्विक स्वास्थ्य के लिए सबसे निरंतर चुनौतियों में से एक बना हुआ है, यह एक सूक्ष्म परजीवी के कारण होने वाली बीमारी है जो लाल रक्त कोशिकाओं पर आक्रमण करता है। दशकों से, इस परजीवी के खिलाफ प्राथमिक हथियार आर्टेमिसिनिन-आधारित संयोजन उपचारियों (artemisinin-based combination therapies) के रूप में जानी जाने वाली दवाओं का एक वर्ग रहा है। ये दवाएं परजीवी के भीतर एक रासायनिक प्रतिक्रिया को सक्रिय करके काम करती हैं जो अंततः उसे नष्ट कर देती है। हालांकि, ठीक वैसे ही जैसे बैक्टीरिया एंटीबायोटिक्स के प्रति प्रतिरोध विकसित करना सीख जाते हैं, मलेरिया परजीवी ने इन दवाओं से बचने के तरीके विकसित करना शुरू कर दिया है। इस घटना को आंशिक प्रतिरोध (partial resistance) कहा जाता है, इसका मतलब यह नहीं है कि दवा पूरी तरह से विफल हो जाती है, बल्कि यह है कि परजीवी को मरने में अधिक समय लगता है, जिससे वह मानव शरीर में बना रहता है और दूसरों में फैलता है। वैज्ञानिकों ने परजीवी के जेनेटिक कोड (genetic code) में विशिष्ट परिवर्तनों की पहचान की है जो इस प्रतिरोध का कारण बनते प्रतीत होते हैं। सार्वजनिक स्वास्थ्य अधिकारियों के लिए एक प्रमुख प्रश्न यह है कि क्या प्रत्येक जेनेटिक परिवर्तन जो परजीवी को दवा की खुराक से बचने में मदद करता है, अंततः आबादी में फैल जाएगा और हावी हो जाएगा। उत्तर एक नाजुक संतुलन पर निर्भर करता है: एक उत्परिवर्तन (mutation) को परजीवी को दवा से सुरक्षा प्रदान करनी चाहिए, लेकिन यह परजीवी के दैनिक जीवन के लिए इतना हानिकारक नहीं होना चाहिए कि दवा की अनुपस्थिति में वह अपने आप समाप्त हो जाए।
हाल ही में किए गए एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने सेनेगल में पाए जाने वाले मलेरिया के एक विशिष्ट स्ट्रेन का उपयोग करके इस संतुलन का परीक्षण करने का प्रयास किया। वे यह देखना चाहते थे कि क्या पश्चिम अफ्रीकी परजीवी का जेनेटिक बैकग्राउंड (genetic background) सभी ड्रग-रेसिस्टेंस म्यूटेशन के साथ एक जैसा व्यवहार करेगा, या यह एक सख्त फिल्टर के रूप में कार्य करेगा, जो कुछ परिवर्तनों को स्वीकार करता है और अन्य को अस्वीकार कर देता है। ऐसा करने के लिए, टीम ने एक शक्तिशाली जीन-एडिटिंग टूल का उपयोग करके सेनेगल के परजीवी में चार अलग-अलग जेनेटिक म्यूटेशन पेश किए। इनमें से तीन म्यूटेशन पहले से ही अफ्रीका में उभर रहे थे, जबकि एक दक्षिण-पूर्व एशिया का प्रसिद्ध म्यूटेशन था जिसने उस क्षेत्र में व्यापक प्रतिरोध पैदा किया था। शोधकर्ताओं ने इन संशोधित परजीवियों को आर्टेमिसिनिन दवा के संपर्क में रखा ताकि यह देख सकें कि कौन से जीवित रह सकते हैं।
परिणामों ने दवा की खुराक से बचने और लंबे समय तक फलने-फूलने के बीच एक आश्चर्यजनक और महत्वपूर्ण अंतर को प्रकट किया। जब शोधकर्ताओं ने दक्षिण-पूर्व एशियाई म्यूटेशन का परीक्षण किया, तो उन्होंने पाया कि इसने वास्तव में दवा के संपर्क में रहने पर परजीवी को जीवित रहने में मदद की। हालांकि, इस उत्तरजीविता की एक भारी कीमत थी। जैसे ही दवा को हटाया गया, इस म्यूटेशन को धारण करने वाले परजीवी तेजी से मरने लगे। दवा-मुक्त वातावरण में, यह म्यूटेशन परजीवी की वृद्धि और प्रजनन की क्षमता के लिए इतना हानिकारक था कि दो सप्ताह के भीतर इसे आबादी से लगभग पूरी तरह से समाप्त कर दिया गया। पश्चिम अफ्रीकी परजीवी का जेनेटिक बैकग्राउंड इस विशिष्ट म्यूटेशन का समर्थन करने में असमर्थ था; इस क्षेत्र में यह एक विकासवादी मृत अंत (evolutionary dead end) था।
इसके बिल्कुल विपरीत, अफ्रीका में वर्तमान में उभर रहे म्यूटेशन बहुत अलग व्यवहार कर रहे थे। अफ्रीकी वेरिएंट न केवल दवा के संपर्क में रहने में जीवित रहे, बल्कि दवा की अनुपस्थिति में भी मूल परजीवियों के समान या उनसे बेहतर तरीके से विकसित हुए। इन म्यूटेशनों ने परजीवी के दैनिक जीवन के लिए कोई भारी दंड नहीं उठाया। परजीवी के अस्तित्व के लिए बाधा बनने के बजाय, वे बने रहने और प्रभावी ढंग से प्रतिस्पर्धा करने में सक्षम थे। यह निष्कर्ष बताता है कि एक परजीवी का जेनेटिक इतिहास एक छलनी (sieve) की तरह कार्य करता है। यह कुछ म्यूटेशन को गुजरने और स्थापित होने की अनुमति देता है क्योंकि वे परजीवी के शेष जीव विज्ञान के साथ अच्छी तरह फिट बैठते हैं, जबकि यह उन अन्य म्यूटेशन को रोकता है जिन्हें बनाए रखना बहुत महंगा पड़ता है।
इस अध्ययन ने इन प्रक्रियाओं को देखने का एक नया तरीका भी पेश किया। चूंकि दक्षिण-पूर्व एशियाई म्यूटेशन बहुत हानिकारक था, इसलिए शोधकर्ता इसका एक शुद्ध, अलग कॉलोनी बनाकर अध्ययन नहीं कर सके। इसके बजाय, उन्होंने एक विशेष डीएनए सीक्वेंसिंग तकनीक का उपयोग करके एक मिश्रित आबादी के भीतर इस म्यूटेशन को ट्रैक करने की एक विधि विकसित की। इसने शोधकर्ताओं को इस म्यूटेशन के अस्तित्व को मापने की अनुमति दी, भले ही वह इतना कमजोर था कि अपनी एक स्थिर रेखा नहीं बना सका। इस दृष्टिकोण ने पुष्टि की कि हालांकि म्यूटेशन दवा से बच सकता है, लेकिन यह इस विशिष्ट जेनेटिक संदर्भ में परजीवी के दीर्घकालिक अस्तित्व के लिए मौलिक रूप से असंगत था।
ये निष्कर्ष मलेरिया प्रतिरोध के भविष्य की भविष्यवाणी करने के तरीके को बदलते हैं। केवल एक टेस्ट ट्यूब में दवा से बचने वाला म्यूटेशन ढूंढना ही पर्याप्त नहीं है। यदि वह म्यूटेशन परजीवी को जंगली वातावरण में प्रतिस्पर्धा करने के लिए बहुत कमजोर बना देता है, तो वह नहीं फैलेगा। अध्ययन यह प्रदर्शित करता है कि परजीवी का जेनेटिक बैकग्राउंड एक निर्णायक कारक है कि क्या कोई रेजिस्टेंस ट्रेड (resistance trait) वैश्विक खतरा बनेगा। पश्चिम अफ्रीका के लिए, इसका अर्थ यह है कि हालांकि यह क्षेत्र प्रतिरोध से मुक्त नहीं है, लेकिन वहां वर्तमान में दिखाई देने वाले विशिष्ट म्यूटेशन ही सफल होने की सबसे अधिक संभावना रखते हैं क्योंकि वे परजीवी को कमजोर नहीं करते हैं। वे म्यूटेशन जिन्होंने दक्षिण-पूर्व एशिया में बड़ी समस्याएं पैदा की थीं, पश्चिम अफ्रीका में कभी स्थापित नहीं हो पाएंगे क्योंकि स्थानीय परजीवी उन्हें बनाए रखने में सक्षम नहीं हैं। यह अंतर्दृष्टि सार्वजनिक स्वास्थ्य अधिकारियों को उन विशिष्ट जेनेटिक परिवर्तनों पर निगरानी केंद्रित करने में मदद करती है जो जैविक रूप से फैलने में सक्षम हैं, बजाय इसके कि वे लैब टेस्ट में दिखने वाले हर म्यूटेशन की चिंता करें।
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