Mapping of the M72 Vaccine Identifies Conserved Immunodominant PPE18 T Cell Recognition Sequences Across Mycobacterium tuberculosis Lineages
यह अध्ययन विविध माइकोबैक्टीरियम ट्यूबरकुलोसिस वंशों में M72/AS01E वैक्सीन के प्राथमिक लक्ष्यों के रूप में पांच संरक्षित, इम्यूनोडोमिनेंट PPE18-व्युत्पन्न T सेल एपिटोप्स की पहचान करता है, जो सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा को समझने और सुरक्षा के सहसंबंधों को विकसित करने के लिए एक आधार प्रदान करता है।
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तपेदिक (टीबी) दुनिया की सबसे निरंतर रहने वाली संक्रामक बीमारियों में से एक बना हुआ है, जो एक जीवाणु संक्रमण है जो फेफड़ों में पनपता है और हवा के माध्यम से फैलता है। दशकों से, वैज्ञानिक मौजूदा टीके (जो वयस्स्कों के लिए सीमित सुरक्षा प्रदान करता है) को बदलने के लिए एक बेहतर टीके की तलाश कर रहे हैं। आशा M72 नामक एक नए उम्मीदवार में निहित है, जो तपेदिक बैक्टीरिया से लिए गए दो विशिष्ट प्रोटीनों का एक प्रयोगशाला-निर्मित मिश्रण है। जब इसे लोगों को दिया जाता है, तो यह वैक्सीन प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) को संक्रमण को पहचानने और उससे लड़ने के लिए प्रशिक्षित करती है। प्रतिरक्षा प्रणाली के सैनिक, जिन्हें T कोशिकाएं कहा जाता है, एक विशेष सुरक्षा बल की तरह कार्य करते हैं। वे हमलावरों की सतह पर विशिष्ट आकृतियों, या हस्ताक्षरों (सिग्नेचर) की तलाश करते हैं। यदि वैक्सीन काम करती है, तो यह इन T कोशिकाओं को तपेदिक बैक्टीरिया को तेजी से और प्रभावी ढंग से पहचानने के लिए प्रशिक्षित करती है। हालाँकि, M72 वैक्सीन को पूरी तरह से समझने के लिए, शोधकर्ताओं को यह जानने की आवश्यकता थी कि वैक्सीन के कौन से विशिष्ट भाग इस शक्तिशाली रक्षा को सक्रिय कर रहे थे। सटीक लक्ष्यों को जाने बिना, यह अनुमान लगाना कठिन है कि वैक्सीन बैक्टीरिया के विभिन्न उपभेदों (स्ट्रेन्स) के खिलाफ कितनी अच्छी तरह काम करेगी या भविष्य के डिजाइनों में सुधार कैसे किया जाएगा।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने M72 वैक्सीन के भीतर इन छिपे हुए लक्ष्यों का मानचित्र बनाने का लक्ष्य रखा। यह वैक्सीन दो बैक्टीरियल प्रोटीनों से मिलकर बनी है जो आपस में जुड़े हुए हैं, जिससे एक एकल इकाई बन जाती है जिसका सामना प्रतिरक्षा प्रणाली करती है। वैज्ञानिक यह जानना चाहते थे कि क्या प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया पूरी इकाई पर केंद्रित है या यह विशिष्ट, छोटे खंडों पर ध्यान केंद्रित कर रही है। यह पता लगाने के लिए, उन्होंने वैक्सीन को उसके सबसे छोटे कार्यात्मक टुकड़ों में विभाजित कर दिया। उन्होंने प्रोटीन की 178 छोटी पट्टियाँ बनाईं, जिनमें से प्रत्येक 15 इकाइयों लंबी थी, जो पूरी लंबाई को कवर करने के लिए थोड़ी ओवरलैप होती थीं। फिर उन्होंने इन पट्टियों का परीक्षण उन लोगों के रक्त नमूनों के विरुद्ध किया जिन्होंने एक बड़े क्लिनिकल ट्रायल में वैक्सीन प्राप्त की थी, और उनकी तुलना उन लोगों के नमूनों से की जिन्होंने प्लेसबो (छद्म औषधि) प्राप्त किया था। लक्ष्य यह देखना था कि कौन सी विशिष्ट पट्टियाँ प्रतिरक्षा कोशिकाओं को जगाती हैं और संकेत जारी करती हैं, विशेष रूप से दो प्रकार के प्रोटीन जिन्हें इंटरफेरॉन-गामा और इंटरल्यूकिन-17 कहा जाता है, जो एक मजबूत रक्षा के संकेत हैं।
परिणामों ने एक स्पष्ट पैटर्न का खुलासा किया। प्रतिरक्षा प्रणाली वैक्सीन के प्रत्येक भाग के प्रति समान रूप से प्रतिक्रिया नहीं करती है। इसके बजाय, सबसे मजबूत और निरंतर प्रतिक्रियाएं वैक्सीन के एक विशिष्ट खंड में केंद्रित थीं, जो PPE18 नामक प्रोटीन से प्राप्त हुई थीं। वैक्सीन का दूसरा आधा हिस्सा, जिसे PepA के रूप में जाना जाता है, और वे कृत्रिम जोड़ जहाँ दोनों प्रोटीन जुड़े हुए थे, बहुत कम प्रतिक्रिया उत्पन्न करते थे। यह निष्कर्ष बताता है कि शरीर वैक्सीन के कृत्रिम हिस्सों को अनदेखा कर रहा है और अपना ध्यान उन प्राकृतिक बैक्टीरियल अनुक्रमों (सीक्वेंस) पर केंद्रित कर रहा है जिन्हें वह पहचानता है। जब शोधकर्ताओं ने PPE18 अनुभाग की बारीकी से जांच की, तो उन्होंने पांच विशिष्ट लघु अनुक्रमों की पहचान की जो अलग दिखे। ये पांच अनुक्रम ही थे जिन्होंने प्लेसबो समूह की तुलना में वैक्सीन प्राप्त करने वाले समूह में प्रतिरक्षा गतिविधि में महत्वपूर्ण वृद्धि दिखाई, जो यह दर्शाता है कि वे ही वैक्सीन के प्रभाव के वास्तविक चालक थे।
शायद सबसे आश्वस्त करने वाली खोज इन लक्ष्यों की स्थिरता थी। तपेदिक बैक्टीरिया को समय के साथ अपने जेनेटिक कोड को बदलने के लिए जाना जाता है, जिससे विभिन्न वंश (लीनेज) बनते हैं जो कभी-कभी पहचान से बचने में सक्षम होते हैं। शोधकर्ताओं ने दुनिया भर के रोगियों से एकत्र किए गए लगभग 34,000 तपेदिक नमूनों के जेनेटिक अनुक्रमों की जांच की। उन्होंने पाया कि वैक्सीन में पहचाने गए पांच महत्वपूर्ण अनुक्रम इन सभी विभिन्न वंशों में समान थे। इन विशिष्ट स्थानों पर कोई उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) या परिवर्तन नहीं थे, जिसका अर्थ है कि वैक्सीन एक ऐसे हिस्से को लक्षित करती है जिसे रोगजनक (पैथोजन) जीवित रहने की अपनी क्षमता खोए बिना आसानी से नहीं बदल सकता है। इसके अलावा, ये अनुक्रम उसी बैक्टीरियल परिवार के अन्य प्रोटीनों, विशेष रूप से PPE19 और PPE60 के साथ एक आश्चर्यजनक समानता साझा करते हैं। यह समानता बताती है कि वैक्सीन द्वारा ट्रिगर की गई प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया बैक्टीरिया के भीतर कई संबंधित प्रोटीनों को पहचानने और उनसे लड़ने में सक्षम हो सकती है, जो संभावित रूप से सुरक्षा को व्यापक बना सकती है।
यह समझने के लिए कि ये निष्कर्ष दुनिया भर के लोगों पर कैसे लागू हो सकते हैं, शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करके भविष्यवाणी की कि कौन से मानव प्रतिरक्षा मार्कर, जिन्हें HLA अणु कहा जाता है, इन पांच अनुक्रमों को प्रतिरक्षा प्रणाली के सामने प्रस्तुत करेंगे। ये मार्कर विभिन्न आबादी के बीच व्यापक रूप से भिन्न होते हैं, लेकिन मॉडलों ने दिखाया कि पांच प्रमुख अनुक्रम इन विभिन्न प्रकार के मार्करों द्वारा पहचाने जा सकते हैं। इसका तात्पर्य यह है कि वैक्सीन द्वारा प्रतिक्रिया को ट्रिगर करने की क्षमता किसी विशिष्ट जेनेटिक समूह तक सीमित नहीं है, बल्कि यह विविध मानव आबादी में भी काम कर सकती है। हालांकि अध्ययन में इन भविष्यवाणियों को प्रयोगात्मक रूप से पुष्टि करने के लिए परीक्षण प्रतिभागियों के जेनेटिक डेटा को शामिल नहीं किया गया था, फिर भी कंप्यूटर सिमुलेशन व्यापक क्षमता का एक मजबूत संकेत प्रदान करते हैं।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि M72 वैक्सीन प्रतिरक्षा प्रणाली को बैक्टीरियल प्रोटीन PPE18 के कुछ अत्यधिक संरक्षित, या अपरिवर्तनीय, भागों पर केंद्रित करके काम करती है। इन विशिष्ट लक्ष्यों की पहचान करके, शोधकर्ताओं ने इस बात की स्पष्ट तस्वीर प्रदान की है कि वैक्सीन कैसे कार्य करती है। यह ज्ञान कि वैक्सीन लोगों को क्यों सुरक्षा प्रदान करती है, इसे समझने के लिए एक स्पष्ट चित्र प्रदान करता है और यहाँ तक कि बेहतर उपकरण विकसित करने के लिए एक आधार भी प्रदान करता है। यह कार्य पुष्टि करता है कि वैक्सीन की सफलता बैक्टीरिया के स्थिर, प्राकृतिक लक्षणों को पहचानने पर निर्भर करती है, न कि कृत्रिम घटकों पर, और यह सुझाव देता है कि ये लक्ष्य रोगजनक की जेनेटिक विविधताओं का सामना करने के लिए पर्याप्त मजबूत हैं।
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