Ketone Body Scaffolds and SIRT1 Activators as PPAR-δ Ligands: A Structure-Based Virtual Screening Study in the Context of Intestinal Stem Cell Biology
यह संरचना-आधारित वर्चुअल स्क्रीनिंग अध्ययन कीटोन बॉडी स्कैफोल्ड्स और SIRT1 एक्टिवेटर्स के साथ PPAR-δ की परस्पर क्रिया को अभिलक्षणित करता है, जो एंडोजेनस कीटोन के लिए एक एलोस्टेरिक सेंसिटाइजेशन मॉडल, SIRT1 एक्टिवेटर्स के लिए एक प्रत्यक्ष लिगैंड भूमिका का सुझाव देता है, और डिज़ाइन किए गए स्कैफोल्ड AcAc_biphenyl_001 को आंतों की स्टेम सेल बायोलॉजी में आगे के सत्यापन के लिए एक आशाजनक ड्रग-लाइक लीड के रूप में पहचानता है।
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मानव आंत की परत एक व्यस्त कारखाने की तरह है जो हर कुछ दिनों में खुद को नया करती है, जिसका संचालन 'क्रिप्ट्स' नामक छोटी तहों के आधार पर स्थित मास्टर कोशिकाओं की एक छोटी आबादी द्वारा किया जाता है। ये आंतों की स्टेम कोशिकाएं पुनर्जन्म के इंजन के रूप में कार्य करती हैं, और शरीर की ऊर्जा अवस्था के आधार पर यह निर्णय लेती हैं कि कब विभाजित होना है और कब विश्राम करना है। जब कोई व्यक्ति उपवास करता है या बहुत कम कार्बोहाइड्रेट वाला आहार लेता है, तो यकृत कीटोन निकायों (ketone bodies) का उत्पादन करता है, जो छोटे अणु होते हैं जो एक वैकल्पिक ईंधन स्रोत के रूप में कार्य करते हैं। वर्षों तक, वैज्ञानिक जानते थे कि ये कीटोन निकाय स्टेम कोशिकाओं को जीवित रहने और बढ़ने में मदद करते हैं, लेकिन सटीक तंत्र एक पहेली बना हुआ था। एक स्थापित सिद्धांत ने सुझाव दिया कि वे एक विशिष्ट प्रकार के एंजाइम को रोककर काम करते हैं, लेकिन एक अनसुलझा प्रश्न बना रहा: क्या ये अणु एक सीधे 'चाबी' के रूप में भी कार्य कर सकते हैं, जो स्टेम कोशिकाओं पर एक विशिष्ट 'ताले' में फिट होकर उनकी विकास मशीनरी को चालू कर सके? यह ताला 'PPAR-delta' नामक एक प्रोटीन है, जो एक आणविक स्विच है जो सामान्यतः फैटी एसिड के प्रति प्रतिक्रिया करता है ताकि कोशिकाओं को वसा जलाने और बढ़ने का निर्देश दे सके।
क्युमुर गोखान एकमेकसी (Cumur Gokhan Ekmekci) नामक एक शोधकर्ता ने 'वर्चुअल स्क्रीनिंग' नामक एक शक्तिशाली कंप्यूटर सिमुलेशन तकनीक का उपयोग करके इस पहेली को सुलझाने का प्रयास किया। रसायनों को टेस्ट ट्यूब में मिलाने के बजाय, इस अध्ययन ने PPAR-delta प्रोटीन का एक डिजिटल मॉडल बनाया और परीक्षण किया कि बीस-तीन अलग-अलग अणु इसके बाइंडिंग पॉकेट (binding pocket) में कितनी अच्छी तरह फिट होते हैं। अणुओं की इस लाइब्रेरी में बीटा-हाइड्रॉक्सीब्यूटिरेट और एसीटोएसिटेट जैसे प्राकृतिक कीटोन निकाय, SIRT1 नामक दूसरे प्रोटीन के ज्ञात सक्रियक (activators), और कीटोन बॉडी के आकार पर आधारित कई नए डिज़ाइन किए गए रासायनिक ढांचे शामिल थे। लक्ष्य यह देखना था कि क्या ये अणु भौतिक रूप से प्रोटीन की पॉकेट में डॉक (dock) हो सकते हैं और यदि ऐसा है, तो ज्ञात शक्तिशाली सक्रियकों की तुलना में वे कितनी मजबूती से पकड़े रहते हैं।
कंप्यूटर सिमुलेशन ने यह स्पष्ट किया कि ये अणु प्रोटीन के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं। सफलता के एक आधार के रूप में, अध्ययन ने पुष्टि की कि GW501516 नामक एक ज्ञात, शक्तिशाली दवा प्रोटीन की पॉकेट में बहुत मजबूती से फिट हुई, और DHA नामक एक प्राकृतिक फैटी एसिड भी अच्छी तरह फिट हुआ, हालांकि वह थोड़ा कम मजबूती से। इसने यह स्थापित किया कि कंप्यूटर मॉडल सही ढंग से काम कर रहा था। जब प्राकृतिक कीटोन निकायों का परीक्षण किया गया, तो वे प्राथमिक स्विच के रूप में कार्य करने के लिए पर्याप्त मजबूती से नहीं जुड़े। इसके बजाय, वे प्रोटीन के विभिन्न आकारों में एक कमजोर लेकिन निरंतर पकड़ के साथ पॉकेट में स्थिर हुए। यह पैटर्न बताता है कि कीटोन निकाय 'सेंसिटाइज़र' (sensitizers) के रूप में कार्य कर सकते हैं, जो अन्य संकेतों द्वारा प्रोटीन को सक्रिय करने के लिए बाधा को सूक्ष्म रूप से कम करते हैं, बजाय इसके कि वे सीधे सक्रियण को संचालित करें। यह खोज इस मॉडल का समर्थन करती है जहाँ कीटोन निकाय एंजाइमों को रोकने की अपनी ज्ञात भूमिका को बदलने के बजाय, उसके साथ मिलकर काम करते हैं।
अध्ययन ने SIRT1 को सक्रिय करने वाले अणुओं, जैसे रेस्वेराट्रोल (resveratrol) और SRT1720 की भी जांच की। परिणामों ने दिखाया कि ये यौगिक आश्चर्यजनक शक्ति के साथ PPAR-delta पॉकेट में फिट होते हैं, जिनका स्कोर प्राकृतिक फैटी एसिड के लगभग बराबर था। यह सुझाव देता है कि इन यौगिकों की एक दोहरी प्रकृति हो सकती है: वे अपनी ज्ञात SIRT1 प्रभावों के अलावा, सीधे प्रोटीन को सक्रिय कर सकते हैं। यह एक महत्वपूर्ण संभावना है क्योंकि इसका अर्थ है कि इन यौगिकों से स्टेम कोशिकाओं को मिलने वाले कुछ लाभ केवल अप्रत्यक्ष प्रभाव से नहीं, बल्कि सीधे विकास स्विच के साथ परस्पर क्रिया से भी आ सकते हैं।
शायद इस अध्ययन का सबसे रोमांचक परिणाम एक नए डिज़ाइन किए गए अणु 'AcAc_biphenyl_001' की खोज थी। इस यौगिक को कीटोन बॉडी जैसा दिखने के लिए इंजीनियर किया गया था, लेकिन इसमें बेहतर फिट होने के लिए अतिरिक्त रासायनिक समूह जोड़े गए थे। सिमुलेशन में, यह प्रोटीन से -9.31 के स्कोर के साथ जुड़ा, जो कि संदर्भ दवा के बेहद करीब है, फिर भी यह उसका आधा आकार से भी कम है। इसने एक सुरक्षित, ड्रग-लाइक (drug-like) उम्मीदवार होने के हर परीक्षण को भी पास किया जिसे शरीर अवशोषित कर सके। शोधकर्ताओं का प्रस्ताव है कि यह अणु भविष्य के विकास के लिए एक 'लीड' (lead) हो सकता है, जो प्राकृतिक कीटोन निकायों की तुलना में आंतों की स्टेम कोशिकाओं को अधिक सटीक रूप से लक्षित करने का मार्ग प्रदान करता है।
यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि ये निष्कर्ष पूरी तरह से कंप्यूटर सिमुलेशन से आए हैं। अध्ययन स्पष्ट रूप से कहता है कि उपयोग की गई विधि में सांख्यिकीय अर्थ में वास्तविक बाइंडर्स और नॉन-बाइंडर्स के बीच अंतर करने की सीमाएँ थीं, जिसका अर्थ है कि पूर्ण संख्याएँ वास्तविक दुनिया के व्यवहार की गारंटी नहीं हैं। इन परिणामों को 'हाइपोथीसिस-जेनरेटिंग लीड्स' (परिकल्पना उत्पन्न करने वाले सुरागों) के एक सेट के रूप में समझा जाना चाहिए जो आगे का रास्ता दिखाते हैं। शोधकर्ता सुझाव देते हैं कि अगला कदम इन अणुओं को जीवित कोशिका संवर्धन (cell cultures) में परीक्षण करना है ताकि यह देखा जा सके कि कंप्यूटर भविष्यवाणियाँ सच होती हैं या नहीं। यदि वे सच होती हैं, तो यह कार्य यह समझने के लिए एक नया मार्ग खोल सकता है कि कैसे शरीर की चयापचय अवस्था, कीटोन निकायों और संबंधित अणुओं के माध्यम से, सीधे तौर पर आंत की परत के नवीनीकरण को नियंत्रित करती है।
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