In Silico Prioritization of GWAS-Derived 3′ UTR MicroRNA-Binding Variants at Colorectal Cancer Risk Loci Detected in Hispanic Patients from the All of Us Research Program
यह अध्ययन 'ऑल ऑफ अस रिसर्च प्रोग्राम' का उपयोग करके *DCBLD2*, *GREM1*, और *SMC1B* के 3′ UTRs में तीन पूर्वज-मिलान वाले (ancestry-matched), नॉन-कोडिंग माइक्रोआरएनए-बाइंडिंग वेरिएंट्स की पहचान और प्राथमिकता निर्धारित करता है, जो संभवतः miRNA-मध्यस्थ दमन को बाधित करके और जीन ओवरएक्सप्रेशन को बढ़ावा देकर हिस्पैनिक रोगियों में कोलोरेक्टल कैंसर के जोखिम को बढ़ाते हैं।
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कैंसर अक्सर जेनेटिक कोड में एक साधारण गलती से शुरू होता है, हमारे कोशिकाओं को बढ़ने के निर्देश देने वाले निर्देश मैनुअल में एक छोटी सी टाइपिंग की त्रुटि। दशकों से, वैज्ञानिक इन गलतियों को कोड के उन हिस्सों में खोजने पर ध्यान केंद्रित कर रहे हैं जो सीधे प्रोटीन बनाते हैं, जो शरीर के कार्यवाहक होते हैं। हालाँकि, हमारी आनुवंशिक सामग्री का एक बड़ा हिस्सा प्रोटीन नहीं बनाता है; इसके बजाय, यह एक कंट्रोल पैनल के रूप में कार्य करता है, जो उन प्रोटीनों को बताता है कि कब शुरू करना है, कब रुकना है, और कितनी मात्रा बनानी है। सबसे महत्वपूर्ण नियंत्रण तंत्रों में से एक में माइक्रोआरएनए (microRNAs) नामक जेनेटिक सामग्री के छोटे स्ट्रैंड शामिल हैं। ये अणु डिमर स्विच (dimmer switches) की तरह कार्य करते हैं, जो किसी जीन के संदेश के विशिष्ट स्थानों पर जुड़कर उसके वॉल्यूम को कम कर देते हैं या उसे पूरी तरह से बंद कर देते हैं। जब एक जेनेटिक टाइपो ठीक उसी स्थान पर होता है जहाँ माइक्रोआरएनए को जुड़ना चाहिए, तो स्विच टूट सकता है। इसके बाद जीन "ऑन" स्थिति में फंसा रह सकता है, जिससे अनियंत्रित कोशिका वृद्धि को बढ़ावा देने वाले प्रोटीन का अत्यधिक उत्पादन हो सकता है। यह तंत्र विशेष रूप से कोलोरेक्टल कैंसर के लिए प्रासंगिक है, एक ऐसी बीमारी जो लगभग किसी भी अन्य बीमारी की तुलना में अधिक लोगों को मारती है, फिर भी इसे समझने के लिए उपयोग किए जाने वाले जेनेटिक मैप ऐतिहासिक रूप से लगभग पूरी तरह से यूरोपीय वंश के लोगों से बनाए गए हैं। यह हिस्पैनिक और लातीनी आबादी के लिए हमारे ज्ञान में एक बड़ा अंतर छोड़ देता है, जो अद्वितीय जोखिमों का सामना करते हैं और अक्सर कम उम्र में इस बीमारी का शिकार होते हैं, क्योंकि उनके लिए महत्वपूर्ण जेनेटिक स्विच उन लोगों से अलग हो सकते हैं जो यूरोपीय अध्ययनों में पाए जाते हैं।
टेक्सास विश्वविद्यालय एट एल पासो की एक शोध टीम ने हिस्पैनिक रोगियों के लिए विशेष रूप से एक नया जेनेटिक मैप बनाकर इस अंतर को भरने का प्रयास किया। उन्होंने वैश्विक अध्ययनों से प्राप्त कोलोरेक्टल कैंसर के ज्ञात जोखिम वाले स्थानों की एक सूची से शुरुआत की, और एक सरल लेकिन महत्वपूर्ण प्रश्न पूछा: क्या ये स्थान हिस्पैनिक समुदाय में मौजूद हैं, और क्या वे एक ही तरह के जेनेटिक स्विच को तोड़ते हैं? इसका उत्तर देने के लिए, उन्होंने 'ऑल ऑफ अस रिसर्च प्रोग्राम' (All of Us Research Program) की ओर रुख किया, जो विविध अमेरिकी आबादी से स्वास्थ्य डेटा एकत्र करने का एक विशाल राष्ट्रीय प्रयास है। उन्होंने इस डेटाबेस के भीतर कोलोरेक्टल कैंसर वाले 453 हिस्पैनिक व्यक्तियों की पहचान की और उनके डीएनए की जांच ज्ञात जोखिम वाले स्थानों के साथ की। यह कदम महत्वपूर्ण था क्योंकि एक जनसंख्या में पाया जाने वाला जोखिम वेरिएंट दूसरी जनसंख्या में दुर्लभ या पूरी तरह से अनुपस्थित हो सकता है। एक बार जब उन्होंने अपने हिस्पैनिक समूह में वास्तव में मौजूद वेरिएंट्स की पुष्टि कर ली, तो उन्होंने अन्य जेनेटिक मार्करों को खोजने के लिए एक विशेष पद्धति का उपयोग किया जो मिश्रित अमेरिकी पूर्वजों वाले लोगों में इन वेरिएंट्स के साथ निकटता से चलते हैं, ताकि वे यह सुनिश्चित कर सकें कि मूल मार्कर थोड़ा अलग होने के कारण वे वास्तविक कारण को न चूक जाएं।
इसके बाद शोधकर्ताओं ने जीन के 3' अनट्रांसलेटेड रीजन (3' untranslated regions) पर अपना ध्यान केंद्रित किया, जो जेनेटिक संदेशों के अंतिम छोर होते हैं जहाँ प्रोटीन के स्तर को नियंत्रित करने के लिए माइक्रोआरएनए आमतौर पर जुड़ते हैं। उन्होंने कंप्यूटर सिमुलेशन चलाया यह देखने के लिए कि क्या उनके हिस्पैनिक रोगियों में पाए गए विशिष्ट जेनेटिक वेरिएंट्स यह बदल देंगे कि एक माइक्रोआरएनए कितनी अच्छी तरह से जीन से जुड़ सकता है। कल्पना कीजिए कि एक चाबी ताले में फिट होने की कोशिश कर रही है; यदि जेनेटिक टाइपो ताले के आकार को बदल देता है, तो चाबी अब फिट नहीं बैठती, और दरवाजा खुला रह जाता है। टीम ने पाया कि दर्जनों उम्मीदवारों में से, नौ अलग-अलग जीनों के उन्नीस वेरिएंट्स में इस बाइंडिंग (जुड़ने की प्रक्रिया) को बाधित करने की क्षमता थी। हालाँकि, हर व्यवधान कैंसर की ओर नहीं ले जाता। सबसे खतरनाक वेरिएंट्स को खोजने के लिए, शोधकर्ताओं ने फिल्टरों का एक सख्त सेट लागू किया। उन्होंने उन जीनों की तलाश की जो पहले से ही ट्यूमर में अत्यधिक सक्रिय (overactive) होने के लिए जाने जाते थे, यह जाँचने के लिए कि क्या यह अति-सक्रियता डीएनए पर रासायनिक टैग जैसे अन्य कारकों के बजाय टूटे हुए माइक्रोआरएनए स्विच के कारण थी, और यह सत्यापित किया कि इन जीनों के उच्च स्तर का संबंध मरीजों के कम जीवित रहने की दर से था।
इस कठोर प्रक्रिया ने क्षेत्र को तीन विशिष्ट जीनों तक सीमित कर दिया: DCBLD1, GREM1, और SMC1B। प्रत्येक के लिए, शोधकर्ताओं ने एक स्पष्ट पैटर्न पाया। स्वस्थ अवस्था में, एक माइक्रोआरएनए जीन के अंतिम छोर से मजबूती से जुड़ता है, जिससे इसके उत्पादन को नियंत्रण में रखा जाता है। विशिष्ट जोखिम वेरिएंट वाले रोगियों में, वह बाइंडिंग साइट टूट जाती है। माइक्रोआरएनए अब नहीं जुड़ पाता, और जीन अत्यधिक मात्रा में प्रोटीन बनाने के लिए स्वतंत्र हो जाता है। DCBLD2 और GREM1 के लिए, साक्ष्य विशेष रूप से मजबूत थे: जोखिम वेरिएंट ने बाइंडिंग साइट को पूरी तरह से नष्ट कर दिया, ये जीन ट्यूमर ऊतकों में उच्च मात्रा में पाए गए, और यह अत्यधिक उत्पादन डीएनए मिथाइलेशन जैसे अन्य नियामक तंत्रों के कारण नहीं था। इसके बजाय, यह टूटे हुए माइक्रोआरएनए स्विच का सीधा परिणाम प्रतीत हुआ। तीसरे जीन, SMC1B के लिए, स्थिति थोड़ी अधिक जटिल थी, जिसमें टूटा हुआ स्विच और अन्य नियामक कारक दोनों शामिल थे, लेकिन माइक्रोआरएनए नियंत्रण की हानि एक प्रमुख चालक बनी रही। अध्ययन ने यह भी पुष्टि की कि इन तीन जीनों के उच्च स्तर वाले रोगियों के जीवित रहने का समय कम होता है, जो सुझाव देता है कि ये जेनेटिक त्रुटियां केवल दर्शक नहीं बल्कि बीमारी की गंभीरता में सक्रिय योगदानकर्ता हैं।
इस कार्य का महत्व इसके दृष्टिकोण में निहित है। अपनी खोज प्रक्रिया को हिस्पैनिक आबादी की जेनेटिक वास्तविकता में स्थापित करके, शोधकर्ताओं ने एक अलग समूह पर यूरोपीय-आधारित मॉडलों को लागू करने की खामियों से बचने में सफलता प्राप्त की। उन्होंने प्रदर्शित किया कि पूर्वज (ancestry) न केवल जोखिम वाले स्थानों को खोजने के लिए, बल्कि यह समझने के लिए भी मायने रखते हैं कि वे स्थान कैसे कार्य करते हैं। अध्ययन सुझाव देता है कि इन तीन जीनों के लिए, हिस्पैनिक रोगियों में कैंसर का मार्ग एक विशिष्ट प्रकार की जेनेटिक त्रुटि से होकर गुजर सकता है जहाँ शरीर के प्राकृतिक वॉल्यूम कंट्रोल को शांत कर दिया जाता है। जबकि शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि ये निष्कर्ष वर्तमान में कंप्यूटर मॉडल पर आधारित हैं और जैविक तंत्रों की पुष्टि करने के लिए आगे के प्रयोगशाला परीक्षणों की आवश्यकता है, परिणाम एक स्पष्ट, परीक्षण योग्य परिकल्पना प्रदान करते हैं कि क्यों कुछ व्यक्ति कोलोरेक्टल कैंसर के प्रति अधिक संवेदनशील होते हैं। यह अधिक न्यायसंगत जीनोमिक मेडिसिन के लिए एक मार्ग को उजागर करता है, जहाँ बीमारी को समझने के लिए उपयोग किए जाने वाले उपकरण उतने ही विविध हों जितने कि वे लोग जिन्हें वे बचाने के लिए बनाए गए हैं, यह सुनिश्चित करते हुए कि जेनेटिक खोज के लाभ केवल कुछ चुनिated लोगों तक ही सीमित न रहकर सभी तक पहुँचें।
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