Neurodevelopmental disorder-associated Nr2f1 haploinsufficiency disrupts dentate gyrus inhibitory circuits and impairs short-term spatial memory
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि Nr2f1 हाप्लोइनसफी (haploinsufficiency), जो बोश-बूनस्ट्र-श्राफ ऑप्टिक एट्रोफी सिंड्रोम का एक कारण है, पार्वाल्ब्यूमिन इंटरन्यूरॉन घनत्व में कमी और परिवर्तित गाबाअर्गिक (GABAergic) सिग्नलिंग के माध्यम से डेंटेट गाइरस निरोधात्मक सर्किट को बाधित करके चूहों में अल्पकालिक स्थानिक स्मृति को बाधित करती है, जिससे उत्तेजक/निरोधात्मक असंतुलन उत्पन्न होता है।
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मस्तिष्क की चीजें कहाँ हैं यह याद रखने और एक क्षण को दूसरे से अलग पहचानने की क्षमता एक नाजुक आंतरिक संतुलन पर निर्भर करती है। मस्तिष्क के एक विशिष्ट क्षेत्र में, जिसे हिप्पोकैम्पस कहा जाता है, जो स्मृति और नेविगेशन के लिए एक केंद्रीय केंद्र के रूप में कार्य करता है, वहां संकेतों के बीच एक निरंतर खींचतान चलती रहती है जो न्यूरॉन्स को सक्रिय होने (फायर करने) के लिए कहते हैं और वे संकेत जो उन्हें शांत रहने के लिए कहते हैं। यह संतुलन अत्यंत महत्वपूर्ण है। यदि "शांत" रहने वाले संकेत बहुत कमजोर हो जाते हैं, तो मस्तिष्क शोर से भर जाता है, जिससे समान स्मृतियों को अलग करना या नई जानकारी पर ध्यान केंद्रित करना असंभव हो जाता है। यह सटीक विनियमन अक्सर न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों में बाधित होता है, जो ऐसी स्थितियाँ हैं जो बचपन से ही मस्तिष्क के विकास और कार्य करने के तरीके को प्रभावित करती हैं। इस तरह का एक विकार, जिसे बॉश-बूनस्ट्रा-श्राफ ऑप्टिक एट्रोफी सिंड्रोम के रूप में जाना जाता है, NR2F1 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन की मात्रा में कमी के कारण होता है। हालांकि डॉक्टरों को पता है कि यह स्थिति दृष्टि संबंधी समस्याओं और सीखने की कठिनाइयों का कारण बनती है, लेकिन यह रहस्य बना हुआ है कि यह गायब प्रोटीन वयस्कों में मस्तिष्क की वायरिंग को वास्तव में कैसे अस्त-व्यस्त करता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने उन चूहों का अध्ययन करके इस पहेली को सुलझाने का प्रयास किया जिन्हें आनुवंशिक रूप से इस तरह इंजीनियर किया गया था कि उनमें NR2B1 उत्पन्न करने वाले जीन की केवल एक ही कार्यशील प्रति (copy) बची थी, जो प्रभावी रूप से मानव स्थिति की नकल करती थी। उन्होंने अपने शोध का केंद्र डेंटेट गाइरस को बनाया, जो हिप्पोककैम्पस का एक छोटा लेकिन महत्वपूर्ण हिस्सा है जो नई स्मृतियों के प्रवेश द्वार के रूप में कार्य करता है। एक स्वस्थ मस्तिष्क में, यह क्षेत्र अधिकांश कोशिकाओं को शांत रखकर काम करता है, जिससे केवल एक बहुत छोटे, विशिष्ट समूह को ही नया अनुभव होने पर सक्रिय होता है। यह "विरल" (sparse) गतिविधि ही वह चीज़ है जो मस्तिष्क को दो समान स्थानों या घटनाओं के बीच अंतर करने में सक्षम बनाती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि NR2F1 की कमी वाले चूहों में, यह प्रणाली टूट गई थी। एक नए स्थान को चिह्नित करने के लिए कुछ कोशिकाओं के सक्रिय होने के बजाय, परिपक्व मस्तिष्क कोशिकाओं की एक बहुत बड़ी भीड़ एक साथ सक्रिय हो गई। इस अति-सक्रियता का अर्थ था कि चूहे परिचित और नए परिवेश के बीच अंतर नहीं कर पा रहे थे, जिससे अल्पकालिक स्थानिक स्मृति कार्यों में स्पष्ट विफलता देखी गई।
यह समझने के लिए कि यह अति-सक्रियता क्यों हुई, वैज्ञानिकों ने उन रासायनिक संकेतों का अध्ययन किया जो आमतौर पर इन कोशिकाओं को नियंत्रण में रखते हैं। उन्होंने पाया कि निरोधात्मक संकेत (inhibitory signals)—वे रासायनिक ब्रेक जो न्यूरॉन्स को बहुत अधिक सक्रिय होने से रोकते हैं—म्यूटेंट चूहों में काफी कमजोर थे। विशेष रूप से, शांत करने वाले रसायन GABA को पैक करने और छोड़ने वाली मशीनरी का आकार और संख्या कम हो गई थी। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि पैरावलबूमिन-पॉजिटिव इंटरन्यूरॉन्स नामक विशेष कोशिकाओं की आबादी, जो इस निरोधात्मक लय के प्राथमिक संचालक के रूप में कार्य करती है, सामान्य चूहों की तुलना में लगभग चालीस प्रतिशत छोटी थी। इन संचालकों की कमी और उपलब्ध निरोधात्मक रसायन की कमी के साथ, मस्तिष्क कोशिकाएं शांत रहने की अपनी क्षमता खो बैठीं, जिससे स्मृति परीक्षणों के दौरान देखी गई अराजक अति-सक्रियता उत्पन्न हुई।
हालाँकि, कहानी केवल अवरोध (inhibition) की पूर्ण हानि जितनी सरल नहीं थी। शोधकर्ताओं ने इस बात में एक आश्चर्यजनक मोड़ खोजा कि शेष निरोधात्मक संकेत कैसे व्यवहार कर रहे थे। जबकि मानक, तेज़ गति वाले "ब्रेक" वास्तव में कमजोर थे, मस्तिष्क ने एक अलग, धीमी गति के अवरोध को विकसित कर लिया था। जब न्यूरॉन्स को बार-बार उत्तेजित किया गया, तो उन्होंने GABA की एक विलंबित, लंबे समय तक रहने वाली लहर छोड़ी जो सामान्य चूहों में नहीं होती थी। यह अतिरिक्त रसायन कोशिकाओं के बीच बना रहा, जिससे उन रिसेप्टर्स को सक्रिय किया गया जो मुख्य कनेक्शन बिंदुओं के बाहर स्थित होते हैं। इसने अवरोध की एक निरंतर, निम्न-स्तरीय गूँज (hum) पैदा की, जिसे 'टोनिक इनहिबिशन' कहा जाता है, जो म्यूटेंट चूहों में स्वस्थ चूहों की तुलना में अधिक मजबूत थी। यह ऐसा ही है जैसे मस्तिष्क ने यह महसूस करते हुए कि उसके तेज़ ब्रेक विफल हो रहे हैं, एक धीमे प्रभाव वाले कोहरे के साथ क्षेत्र को भरने की कोशिश की, लेकिन वह कोहरा बहुत घना और बहुत अव्यवस्थित था कि कोशिकाओं को ध्यान केंद्रित करने में मदद कर सके।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि इस विकार में देखी जाने वाली संज्ञानात्मक संघर्ष केवल अवरोध की कमी के बारे में नहीं हैं, बल्कि इस बारे में हैं कि मस्तिष्क के शांत संकेतों के काम करने का तरीका मौलिक रूप से कैसे पुनर्गठित हो गया है। NR2F1 की हानि से एक ऐसा मस्तिष्क बनता है जो अपने तेज़ संकेतों में एक साथ बहुत शोर वाला और अपने धीमे संकेतों में बहुत धुंधला (foggy) होता है। यह दोहरा विफलता सटीक समय (timing) को बाधित करती है जिसकी आवश्यकता मस्तिष्क को नई स्मृतियों को संचित करने के लिए होती है, जो यह समझाता है कि क्यों इस स्थिति वाले व्यक्ति सीखने और स्थानिक नेविगेशन के साथ संघर्ष करते हैं। डेंटेट गाइरस में इन विशिष्ट परिवर्तनों का मानचित्रण करके, शोधकर्ताओं ने एक स्पष्ट चित्र प्रदान किया है कि कैसे एक एकल आनुवंशिक परिवर्तन मस्तिष्क के सर्किट के माध्यम से व्यवहार को बदलने के लिए लहरों की तरह फैल सकता है, जिससे स्मृति हानि के मूल कारणों को समझने के लिए एक नया लक्ष्य प्राप्त होता है।
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