Coordinated cellular responses track cognitive outcomes in Alzheimer’s disease
247 दाताओं के 1.4 मिलियन से अधिक नाभिकों (न्यूक्लिआई) में युग्मित जीन अभिव्यक्ति और क्रोमैटिन पहुंच (क्रोमैटिन एक्सेसिबिलिटी) का विश्लेषण करके, यह अध्ययन प्रकट करता है कि अल्जाइमर रोग में न्यूरोनल संरचना और संज्ञानात्मक परिणामों में व्यक्तिगत अंतर केवल पैथोलॉजी द्वारा नहीं, बल्कि समन्वित कोशिकीय प्रतिक्रियाओं और विशिष्ट ट्रांसक्रिप्शनल कार्यक्रमों द्वारा संचालित होते हैं।
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अल्जाइमर रोग को अक्सर मस्तिष्क में छोड़े गए दृश्य क्षति के माध्यम से समझा जाता है। रोगविज्ञानी लंबे समय से जानते हैं कि यह स्थिति कचरे के दो विशिष्ट प्रकारों द्वारा चिह्नित होती है: प्रोटीन के चिपचिपे गुच्छे जिन्हें 'प्लाक' कहा जाता है और एक अन्य प्रोटीन के मुड़े हुए 'टैंगल्स'। दशकों तक, धारणा सीधी थी: किसी व्यक्ति में इस कचरे की मात्रा जितनी अधिक होगी, उसकी याददाश्त और सोचने की क्षमता उतनी ही खराब होगी। फिर भी, जब डॉक्टर उन लोगों के मस्तिष्क की जांच करते हैं जिनकी मृत्यु अल्जाइमर से हुई थी, तो उन्हें एक पहेली जैसा विरोधाभास मिलता है। कुछ व्यक्तियों में इस जैविक कचरे की भारी मात्रा होती है, लेकिन वे अपने जीवन के अंत तक मानसिक रूप से सजग और स्पष्ट रहे। अन्य लोग, जिनमें बहुत कम दृश्य क्षति थी, गंभीर संज्ञानात्मक गिरावट से जूझ रहे थे। सूक्ष्मदर्शी के नीचे दिखने वाली क्षति और किसी व्यक्ति के वास्तव में सोचने और महसूस करने के तरीके के बीच का यह अंतर बताता है कि अल्जाइमर की कहानी केवल क्षति की मात्रा के बारे में नहीं है, बल्कि इस बारे में है कि मस्तिष्क की कोशिकाएं इसके प्रति कैसे प्रतिक्रिया करती हैं।
आइकैन स्कूल ऑफ मेडिसिन, माउंट सिनाई के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस रहस्य को समझने के लिए 247 लोगों के मस्तिष्क के भीतर झांका है। उन्होंने केवल कचरे को नहीं देखा; उन्होंने सेरेब्रल कॉर्टेक्स (मस्तिष्क का वह हिस्सा जो जटिल विचार के लिए जिम्मेदार है) के तीन अलग-अलग क्षेत्रों से लगभग 15 लाख व्यक्तिगत कोशिका नाभिकों (सेल न्यूक्लिआई) की गतिविधि का परीक्षण किया। जीन के सक्रिय होने और उन्हें नियंत्रित करने वाले डीएनए की सुलभता, दोनों को मापकर, वैज्ञानिकों ने एक विस्तृत मानचित्र तैयार किया कि अल्जाइमर की पैथोलॉजी की उपस्थिति में कोशिकाएं कैसे व्यवहार करती हैं। उनका कार्य प्रकट करता है कि मस्तिष्क की कोशिकीय प्रतिक्रिया क्षति के प्रति एक समान प्रतिक्रिया नहीं है। इसके बजाय, कोशिकाओं के व्यवहार को समन्वित करने का तरीका व्यक्ति दर व्यक्ति काफी भिन्न होता है, और यह भिन्नता एक शक्तिशाली भविष्यवक्ता है कि क्या कोई व्यक्ति अपनी संज्ञानात्मक क्षमताओं को खो देगा, भले ही किसी दूसरे व्यक्ति की तुलना में उनके मस्तिष्क में भौतिक क्षति की मात्रा समान क्यों न हो।
शोधकर्ताओं ने कोशिकीय गतिविधि का एक विशाल संदर्भ पुस्तकालय बनाकर शुरुआत की। उन्होंने उन लोगों के ऊतकों का विश्लेषण किया जिनमें डिमेंशिया के कोई लक्षण नहीं थे, जो बीमारी के शुरुआती चरणों में थे, और जो अंतिम चरणों में थे। उन्नत अनुक्रमण तकनीक (सीक्वेंसिंग टेक्नोलॉजी) का उपयोग करके, उन्होंने उत्तेजक न्यूरॉन्स (एक्साइटेटरी न्यूरॉन्स), निरोधात्मक न्यूरॉन्स (इनहिबिटरी न्यूरॉन्स), प्रतिरक्षा कोशिकाओं और एस्ट्रोसाइट्स जैसी सहायक कोशिकाओं द्वारा उपयोग किए जा रहे आनुवंशिक निर्देशों का एक स्नैपशॉट लिया। उन्होंने पाया कि हालांकि रोग संबंधी क्षति की कुल मात्रा दाताओं के बीच बहुत भिन्न थी, लेकिन एक ही व्यक्ति के मस्तिष्क के भीतर कोशिकाएं एक ही अवस्था में नहीं थीं। भारी क्षति वाले मस्तिष्क की कुछ कोशिकाएं अपेक्षाकृत स्वस्थ दिख रही थीं, जबकि कम क्षति वाले मस्तिष्क की अन्य कोशिकाएं गंभीर रूप से तनावग्रस्त दिख रही थीं। इसका अर्थ था कि किसी व्यक्ति के कुल रोग भार का वर्णन करने वाला एक एकल अंक यह बताने के लिए पर्याप्त नहीं था कि उनकी कोशिकाओं के भीतर क्या हो रहा है।
इसे हल करने के लिए, टीम ने व्यक्तिगत कोशिकाओं की रोग अवस्था को स्कोर करने का एक तरीका विकसित किया। उन्होंने कंप्यूटर मॉडल को प्रशिक्षित किया ताकि वह बीमारी के विभिन्न चरणों (स्वस्थ से लेकर देर के चरण तक) से जुड़े आनुवंशिक पैटर्न को पहचान सके। जब उन्होंने इस मॉडल को अध्ययन की गई लाखों कोशिकाओं पर लागू किया, तो उन्होंने पाया कि एक ही ऊतक नमूने के भीतर, विभिन्न अवस्थाओं की कोशिकाओं का मिश्रण था। कुछ कोशिकाएं ऐसे व्यवहार कर रही थीं जैसे वे एक स्वस्थ मस्तिष्क में हों, जबकि अन्य ऐसी व्यवहार कर रही थीं जैसे कि बीमारी उन्नत अवस्था में हो। यह मिश्रण यादृच्छिक शोर (रैंडम नॉइज़) नहीं था; यह एक समन्वित जैविक प्रतिक्रिया थी। शोधकर्ताओं ने फिर एक नया स्कोर बनाया जो यह मापता था कि किसी व्यक्ति की कोशिकाएं उस स्थिति से कितनी विचलित होती हैं जो उनकी कुल भौतिक क्षति के आधार पर अपेक्षित थी। उन्होंने इसे "सेलुलर रिस्पांस डेविएशन" (कोशिकीय प्रतिक्रिया विचलन) नाम दिया।
निष्कर्षों ने दिखाया कि यह विचलन विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं और मस्तिष्क के विभिन्न क्षेत्रों में एक सुसंगत लक्षण था। यदि किसी व्यक्ति की कोशिकाएं क्षति की मात्रा के सुझाव के मुकाबले बीमारी के प्रति अधिक मजबूती से प्रतिक्रिया कर रही थीं, तो उस व्यक्ति के कमजोर न्यूरॉन्स खोने और खराब संज्ञानात्मक परिणामों से जूझने की संभावना अधिक थी। विशेष रूप से, उच्च विचलन दो प्रकार के न्यूरॉन्स की कम प्रचुरता से जुड़ा था जो अल्जाइमर में नाजुक माने जाते हैं: मस्तिष्क की बाहरी परतों में उत्तेजक न्यूरॉन्स और वे निरोधात्मक न्यूरॉन्स जो मस्तिष्क की गतिविधि को विनियमित करने में मदद करते हैं। इसके विपरीत, जिन लोगों की कोशिकाएं समान मात्रा में क्षति के प्रति कम तीव्रता से प्रतिक्रिया करती थीं, उनमें इन न्यूरॉन्स का संरक्षण अधिक हुआ और उन्होंने बेहतर सोचने की क्षमता बनाए रखी। यह सुझाव देता है कि बीमारी की उपस्थिति के बजाय, बीमारी की प्रक्रिया को प्रबंधित करने की मस्तिष्क की क्षमता ही नैदानिक परिणाम निर्धारित करती है।
अध्ययन ने उन विशिष्ट आणविक कार्यक्रमों का भी खुलासा किया जो इन अंतरों को संचालित करते हैं। शोधकर्ताओं ने दो प्रमुख, विपरीत जीन गतिविधि पैटर्न की पहचान की जो व्यक्ति दर व्यक्ति भिन्न होते हैं। एक पैटर्न में एक व्यापक कोशिकीय तनाव प्रतिक्रिया शामिल थी, जहाँ कोशिकाओं ने प्रोटीन फोल्डिंग और मरम्मत से संबंधित जीन को सक्रिय किया। यह तनाव प्रतिक्रिया उच्च कोशिकीय विचलन और खराब संज्ञानात्मक परिणामों से मजबूती से जुड़ी थी। दूसरा पैटर्न लिपि चयापचय (लिपिड मेटाबॉलिज्म) से संबंधित था, या कोशिकाएं वसा और कोलेस्ट्रॉल को कैसे संसाधित करती हैं। इस चयापमिक कार्यक्रम ने विपरीत संबंध दिखाया: जिन लोगों में मजबूत लिपिड-संबंधी गतिविधि थी, उनमें लिपिड-संबंधी गतिविधि कम कोशिकीय विचलन और बेहतर न्यूरोन संरक्षण देखा गया। ये दो कार्यक्रम एक सी-सॉ (झूले) की तरह काम करते थे, जिसमें उनके बीच का संतुलन इस बात को प्रभावित करता था कि मस्तिष्क बीमारी से कैसे निपटता है।
महत्वपूर्ण रूप से, शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि ये निष्कर्ष केवल उनके विशिष्ट डेटासेट की कोई विचित्रता नहीं थे। उन्होंने अपने मॉडलों का परीक्षण अन्य बड़े अध्ययनों के स्वतंत्र समूहों पर किया और वही पैटर्न पाया। कोशिकीय तनाव प्रतिक्रिया और लिपिड चयापचय कार्यक्रम विभिन्न समूहों और मस्तिष्क क्षेत्रों में पुनरुत्पादित (रिप्रोड्यूसिबल) थे। यह निरंतरता बताती है कि ये मौलिक जैविक तंत्र हैं जो बीमारी के पाठ्यक्रम को प्रभावित करते हैं। अध्ययन ने इस विचार को भी खारिज कर दिया कि ये अंतर केवल अपरिभाषित भौतिक क्षति या प्रयोगशाला में तकनीकी त्रुटियों के कारण थे। यहाँ तक कि ऊतकों में प्लेक और टैंगल्स की सटीक मात्रा को ध्यान में रखने के बाद भी, कोशिकीय प्रतिक्रिया एक विशिष्ट और शक्तिशाली कारक बनी रही।
इस कार्य के निहितार्थ महत्वपूर्ण हैं क्योंकि यह अल्जाइमर को समझने के हमारे दृष्टिकोण को बदल देता है। यह ध्यान को केवल क्षति की गिनती से हटाकर इस गतिशील दृष्टिकोण की ओर ले जाता है कि मस्तिष्क की कोशिकाएं उस क्षति के साथ कैसे परस्पर क्रिया करती हैं। शोध से पता चलता है कि मस्तिष्क में लचीलापन (रेसिलिएंस) की क्षमता होती है, एक समन्वित आणविक प्रतिक्रिया जो या तो न्यूरॉन्स की रक्षा कर सकती है या उनके पतन को तेज कर सकती है। इन विशिष्ट आनुवंशिक कार्यक्रमों, जैसे तनाव और लिपिड मार्गों की पहचान करके, यह अध्ययन उन कारणों को समझने के लिए नए लक्ष्य प्रदान करता है कि क्यों कुछ लोग गंभीर पैथोलॉजी के बावजूद संज्ञानात्मक रूप रूप से अक्षुण्ण रहते हैं जबकि अन्य नहीं। लेखक इस बात पर जोर देते हैं कि हालांकि ये निष्कर्ष यह तो बताते हैं कि वे इस भिन्नता के एक प्रमुख स्रोत को समझाते हैं, लेकिन वे अभी यह सिद्ध नहीं करते कि इन कार्यक्रमों को बदलने से गिरावट को रोका जा सकता है। हालांकि, वे संज्ञानात्मक परिणामों के पीछे के जैविक कारणों की जांच करने के लिए एक स्पष्ट, मापने योग्य ढांचा प्रदान करते हैं, जो मस्तिष्क द्वारा अल्जाइमर के विरुद्ध लड़ने के तरीकों को खोजने के लिए एक नया मार्ग खोलता है।
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