MMP3-PKM2 axis controls loading of the glycolytic system in extracellular vesicles and macrophage polarity in oral cancer
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि ओरल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा में MMP3–PKM2 अक्ष एक्स्ट्रासेलुलर वेसिकल्स में ग्लाइकोलाइटिक एंजाइमों की लोडिंग को नियंत्रित करता है, जो बाद में इन कारकों को मैक्रोफेज में स्थानांतरित करके इम्यूनोसप्रेसिव M2 पोलराइजेशन को प्रेरित करता है और रोगी के खराब उत्तरजीविता (सर्वाइवल) से सह-संबंधित है।
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कैंसर को अक्सर अनियंत्रित विकास के रोग के रूप में वर्णित किया जाता है, लेकिन इसकी सफलता उतनी ही इसकी अपने आसपास की दुनिया को नया आकार देने की क्षमता पर भी निर्भर करती है। ट्यूमर अलग-थलग नहीं होते; वे बाह्यकोशिकीय पुटिकाओं (एक्स्ट्रासेलुलर वेसिकल्स) नामक सूक्ष्म, झिल्ली से घिरे पैकेज स्रावित करते हैं। इन पुटिकाओं को सूक्ष्म वितरण ट्रकों के रूप में सोचें जिन्हें कोशिकाएं अपने परिवेश में भेजती हैं, जो प्रोटीन, आनुवंशिक निर्देश और चयापचय उपकरण लेकर चलती हैं। एक ट्यूमर के जटिल पारिस्थितिकी तंत्र में, ये पुटिकाएं संदेशवाहकों के रूप में कार्य करती हैं, प्रतिरक्षा कोशिकाओं को शांत रहने का निर्देश देती हैं, कैंसर कोशिकाओं को नए क्षेत्रों में आक्रमण करने में मदद करती हैं, और रोग का समर्थन करने के लिए स्थानीय वातावरण को पुनर्गठित करती हैं। कैंसर कोशिकाओं द्वारा उपयोग की जाने वाली सबसे महत्वपूर्ण रणनीतियों में से एक ऊर्जा के लिए चीनी जलाने का एक विशिष्ट तरीका है, यह एक ऐसी प्रक्रिया है जो सामान्य श्वसन की तुलना में कम कुशल है लेकिन उन्हें ट्यूमर द्रव्यमान के भीतर पाई जाने वाली कम-ऑक्सीजन स्थितियों में फलने-फूलने की अनुमति देती है। कैंसर कोशिकाएं इस ऊर्जा उत्पादन के उपकरणों को कैसे पैक और वितरित करती हैं, इसे समझना यह समझने की कुंजी है कि वे कैसे जीवित रहती हैं और फैलती हैं।
मौखिक कैंसर (ओरल कैंसर) पर केंद्रित एक हालिया अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने एक सटीक तंत्र की खोज की जिसके द्वारा टर्नर कोशिकाएं इस चीनी जलाने की प्रक्रिया के लिए आवश्यक उपकरणों से इन वितरण ट्रकों को लोड करती हैं। टीम ने पाया कि मौखिक कैंसर कोशिकाएं एक विशिष्ट एंजाइम से भरी होती हैं, जो एक आणविक मशीन है जो चीनी को तोड़ने में मदद करती है, और वे सक्रिय रूप से इस एंजाइम को इन बाह्यकोशिकलीय पुटिकाओं के भीतर बाहर भेजती हैं। हालांकि, कोशिकाएं इन उपकरणों को केवल यादृच्छिक रूप से पैकेजों में नहीं डालती हैं। अध्ययन से पता चला कि एक अलग प्रोटीन, जिसे MMP-3 के रूप में जाना जाता है, एक फोरमैन (सुपरवाइजर) के रूप में कार्य करता है जो लोडिंग प्रक्रिया को नियंत्रित करता है। जब शोधकर्ताओं ने कैंसर कोशिकाओं से इस फोरमैन प्रोटीन को हटा दिया, तो कोशिकाओं ने पुटिकाओं को छोड़ना बंद कर दिया, और जो पुटिकाएं जारी की गई थीं उनमें महत्वपूर्ण चीनी-जलाने वाले एंजाइम गायब थे। यह सुझाव देता है कि MMP-3 इन वितरण ट्रकों के निर्माण और उनके द्वारा ले जाए जाने वाले विशिष्ट कार्गो दोनों के लिए आवश्यक है।
शोधकर्ताओं ने फिर देखा कि जब ये लोड की गई पुटिकाएं अपने गंतव्य तक पहुंचीं: प्रतिरक्षा प्रणाली के मैक्रोफेज (मैक्रोफेज)। ये बड़ी श्वेत रक्त कोशिकाएं हैं जो सामान्य रूप से हमलावरों को खाने और मलबे को साफ करने के लिए शरीर में गश्त करती हैं। एक स्वस्थ अवस्था में, वे रक्षक के रूप में कार्य करती हैं, लेकिन अध्ययन ने दिखाया कि कैंसर से उत्पन्न पुटिकाएं उनके व्यवहार को बदल सकती हैं। जब मैक्रोफेफेज ने चीनी-जलाने वाले एंजाइम से भरी पुटिकाओं को प्राप्त किया, तो उनकी पहचान बदल गई। वे कम आक्रामक और ट्यूमर के प्रति अधिक सहायक बन गए, एक शांत, इम्यूनोसप्रेसिव (प्रतिरक्षा दमनकारी) अवस्था अपना ली जो कैंसर से लड़ने के बजाय उसे बढ़ने में मदद करती है। टीम ने पाया कि पुटिका का आकार मायने रखता था; बड़े पैकेज प्रतिरक्षा कोशिकाओं को इस सहायक भूमिका की ओर धकेलने की प्रवृत्ति रखते थे, जबकि छोटे पैकेज का प्रभाव अधिक मिश्रित था, हालांकि विशिष्ट एंजाइम की उपस्थिति पुनर्गठन का एक सामान्य कारक था।
यह देखने के लिए कि क्या यह केवल एक प्रयोगशाला जिज्ञासा थी या एक वास्तविक दुनिया की समस्या, वैज्ञानिकों ने सिर और गर्दन के कैंसर वाले रोगियों के डेटा का अवलोकन किया। उन्होंने इस चीनी-जलाने वाले विशिष्ट एंजाइम के उच्च स्तर और रोगियों के खराब परिणामों के बीच एक स्पष्ट संबंध पाया। जिनके ट्यूमर में इस एंजाइम की मात्रा अधिक थी, उनकी जीवित रहने की अवधि कम थी। इस नैदानिक संबंध ने इस विचार को पुख्ता किया कि यह आणविक मार्ग केवल एक दुष्प्रभाव नहीं बल्कि रोग का एक चालक है। शोधकर्ताओं ने इस विशिष्ट एंजाइम की गतिविधि को रोकने वाले एक ज्ञात दवा का परीक्षण किया। जब उन्होंने कैंसर कोशिकाओं के साथ इस अवरोधक (इनहिबिटर) के साथ उपचार किया, तो कोशिकाओं ने पुटिकाओं को प्रभावी ढंग से छोड़ना बंद कर दिया, और कैंसर कोशिकाएं स्वयं मरने लगीं, यहाँ तक कि जटिल त्रि-आयामी संस्कृतियों में भी जो वास्तविक ट्यूमर की नकल करती हैं। यह सुझाव देता है कि इन चयापचय उपकरणों की आपूर्ति को काट देना कैंसर को उसके संचार और जीवित रहने की क्षमता से भूखा मारने का एक तरीका हो सकता है।
अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि शरीर के प्राकृतिक वातावरण में यह प्रक्रिया कैसे काम करती है। चूहों में कृत्रिम ट्यूमर बनाकर, शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि कैंसर कोशिकाएं वास्तव में इन पुटिकाओं को भेज रही थीं और ट्यूमर क्षेत्र में प्रतिरक्षा कोशिकाएं उन्हें प्राप्त कर रही थीं और उनके व्यवहार को बदल रही थीं। उन्होंने पाया कि एंजाइम केवल तैर नहीं रहा था बल्कि सक्रिय रूप से प्राप्त करने वाली कोशिकाओं के नाभिक (न्यूक्लियस) में स्थानांतरित किया जा रहा था, जहाँ यह उन कोशिकाओं के कार्य को प्रभावित कर सकता है। टीम ने नोट किया कि हालांकि वे एंजाइम को चलते हुए और कोशिकाओं को बदलते हुए देख सकते थे, लेकिन पुटिकाएं प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ कैसे जुड़ती हैं, इसके सटीक आणविक चरण भविष्य के अनुसंधान का विषय बने हुए हैं। उन्होंने यह भी स्वीकार किया कि उनके द्वारा उपयोग की गई दवा के इस विशिष्ट एंजाइम को ब्लॉक करने के अलावा अन्य प्रभाव भी हो सकते हैं, जिसका अर्थ है कि यह पुष्टि करने के लिए कि परिणाम पूरी तरह से इस विशिष्ट मार्ग के कारण हैं, आगे के आनुवंशिक अध्ययन आवश्यक हैं।
अंततः, यह कार्य एक अत्यधिक संगठित प्रणाली की तस्वीर पेश करता है जहाँ कैंसर कोशिकाएं एक विशिष्ट प्रोटीन का उपयोग अपने परिवेश को हेरफेर करने के लिए आवश्यक उपकरणों को पैक करने और भेजने के लिए करती हैं। इस लोडिंग प्रक्रिया को नियंत्रित करने वाले फोरमैन प्रोटीन और भेजे जा रहे विशिष्ट एंजाइम की पहचान करके, शोधकर्ताओं ने कैंसर की रणनीति में एक संभावित कमजोर बिंदु को उजागर किया है। निष्कर्ष बताते हैं कि यदि हम इन चयापचय उपकरणों की लोडिंग को रोक सकें या वितरित किए जाने के बाद एंजाइम को ब्लॉक कर सकें, तो हम कैंसर को प्रतिरक्षा प्रणाली को उसके विरुद्ध करने से रोकने में सक्षम हो सकते हैं। हालांकि यह अध्ययन तत्काल उपचार प्रदान नहीं करता है, यह एक ऐसे तंत्र का स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है जो मौखिक कैंसर को फलने-फूलने की अनुमति देता है, जिससे भविष्य के उपचारों के लिए एक नया लक्ष्य मिलता है जिसका उद्देश्य ट्यूमर की अपने स्वयं के वातावरण के नियमों को फिर से लिखने की क्षमता को बाधित करना है।
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