The REST/STAT3-miR-21 Axis Drives Premature Biological Aging and Mortality in Severe COVID-19 by Silencing p53/PTEN and LKB1-AMPK Checkpoints and Stem Cell Pluripotency
यह अध्ययन एक SARS-CoV-2-प्रेरित REST-STAT3-miR-21-5p अक्ष की पहचान करता है जो p53/PTEN और LKB1-AMPK चेकपॉइंट्स को शांत करता है और स्टेम सेल प्लुरिपोटेंसी को रोकता है, जिससे गंभीर COVID-19 रोगियों में समयपूर्व जैविक उम्र बढ़ने और उच्च मृत्यु दर को बढ़ावा मिलता है, एक ऐसा तंत्र जिसे miR-21 या STAT3 सिग्नलिंग को बाधित करके उलटा जा सकता है।
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मानव शरीर में स्वयं की मरम्मत करने की एक अद्भुत क्षमता होती है, जो स्टेम कोशिकाओं द्वारा संचालित एक ऐसी प्रक्रिया है जो हमारे ऊतकों का निरंतर नवीनीकरण करती हैं और आंतरिक ऊर्जा सेंसरों द्वारा संचालित होती है जो हमारे चयापचय (metabolism) को कुशलतापूर्वक चलाने के लिए काम करते हैं। जैसे-जैसे हमारी उम्र बढ़ती है, ये प्रणालियाँ स्वाभाविक रूप से धीमी हो जाती हैं, जिससे कार्यक्षमता में क्रमिक गिरावट आती है और सूजन (inflammation) बढ़ जाती है। दशकों से, वैज्ञानिक इस उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को नियंत्रित करने वाले विशिष्ट आणविक स्विचों की खोज कर रहे हैं, इस उम्मीद में कि यह समझा जा सके कि क्यों कुछ लोग सौ वर्ष से अधिक जीवित रहते हैं जबकि अन्य बहुत पहले ही उम्र से संबंधित बीमारियों का शिकार हो जाते हैं। इस पहेली का एक महत्वपूर्ण हिस्सा सूक्ष्म आरएनए (microRNAs) नामक अणुओं का एक परिवार है, जो हमारे जीन के लिए 'फाइन-ट्यूनर' के रूप में कार्य करते हैं, यह तय करते हैं कि किन निर्देशों का पालन किया जाना चाहिए और किन्हें अनदेखा किया जाना चाहिए। जब ये अणु असंतुलित हो जाते हैं, तो वे उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को तेज कर सकते हैं या इसके विपरीत, इससे सुरक्षा भी प्रदान कर सकते हैं। वायरस इन नाजुक नियंत्रणों को कैसे हाईजैक (hijack) कर सकते हैं, इसे समझना इस बात की एक नई खिड़की खोलता है कि क्यों गंभीर संक्रमणों के कारण युवा लोगों को भी वृद्धों जैसी जैविक क्षति का सामना करना पड़ता है।
डॉ. एल. बूमिनथान का एक हालिया अध्ययन एक विशिष्ट मार्ग (pathway) की जांच करता है जो इस तीव्र बुढ़ापे को प्रेरित करता प्रतीत होता है, विशेष रूपकर कोविड-19 जैसे गंभीर वायरल संक्रमणों के संदर्भ में। यह शोध एक ऐसी श्रृंखला पर केंद्रित है जो तब शुरू होती है जब शरीर एक वायरस से लड़ता है और तब समाप्त होती है जब उपचार के लिए आवश्यक प्रणालियाँ बंद हो जाती हैं। वैज्ञानिकों ने पाया कि स्वस्थ, असाधारण रूप से लंबी आयु वाले लोगों में—वे जो अपने सौवें वर्ष और उससे आगे तक पहुँच चुके हैं—एक विशिष्ट माइक्रोआरएनए, जिसे miR-21-5p के रूप में जाना जाता है, का स्तर कम रहता है, जैसा कि युवा वयस्कों में देखा जाता है। miR-21-5p का यह दमन वास्तविक दीर्घायु (longevity) का एक लक्षण प्रतीत होता है, जो शरीर को अपने ऊर्जा सेंसरों और स्टेम सेल भंडारों को बनाए रखने में मदद करता है। हालांकि, अध्ययन से पता चलता है कि SARS-CoV-2 का एक गंभीर संक्रमण इस सुरक्षात्मक तंत्र को हाईजैक कर सकता है। पचास पांच वर्ष से कम आयु के उन युवा रोगियों में जो गंभीर रूप से बीमार होते हैं, वायरस miR-21-5p में एक व्यापक, रोगजनक उछाल पैदा करता है। यह उछाल केवल एक दुष्प्रभाव नहीं है; यह फेफड़ों और गुर्दे की क्षति, मैकेनिकल वेंटिलेशन की आवश्यकता और मृत्यु के काफी उच्च जोखिम के साथ सीधे तौर पर सह-संबंधित है।
शोधकर्ताओं ने इस उछाल के मूल को एक विशिष्ट सिग्नलिंग कैस्केड (signaling cascade) में खोजा। जब शरीर एक गंभीर वायरल संक्रमण के तनाव में होता है, तो वह उच्च स्तर के सूजन संबंधी संकेतों को छोड़ता है, विशेष रूप से एक प्रोटीन जिसे IL-6 कहा जाता है। यह संकेत कोशिका के भीतर दो प्रमुख नियामकों को सक्रिय करता है: एक प्रोटीन जिसे STAT3 कहा जाता है और दूसरा REST। ये दोनों मिलकर उस जीन को सक्रिय करते हैं जो miR-21-5p का उत्पादन करता है, जिससे इसके स्तर में भारी उछाल आता है। साथ ही, वे अन्य लंबे आरएनए अणुओं के उत्पादन को भी बढ़ाते हैं जो miR-21-5p के साथ मिलकर एक शक्तिशाली सप्रेसर कॉम्प्लेक्स (suppressor complex) बनाते हैं। यह कॉम्प्लेक्स कोशिका की सबसे महत्वपूर्ण मशीनरी पर एक भारी हाथ की तरह कार्य करता है। यह कई महत्वपूर्ण ट्यूमर सप्रेसर्स और मेटाबॉलिक कंट्रोलर्स को लक्षित करता है और उन्हें शांत (silence) करता है, जिनमें p53, PTEN और LKB1 जैसे प्रोटीन शामिल हैं। ये प्रोटीन कोशिका के ऊर्जा प्रबंधन तंत्र, विशेष रूप से AMPK नामक सेंसर को सक्रिय करने के लिए आवश्यक हैं, जो कोशिका को बताता है कि कब ऊर्जा बचाना है और क्षति की मरम्मत करनी है।
इन संरक्षकों को शांत करके, miR-21-5p का यह उछाल प्रभावी रूप से कोशिका की मरम्मत तंत्र की शक्ति को काट देता है। अध्ययन दिखाता है कि यह अवरोध इतना पूर्ण है कि यह लिथोकोलिक एसिड (Lithocholic Acid) जैसे प्राकृतिक एंटी-एजिंग संकेतों को भी दरकिनार कर देता है, जो सामान्यतः स्वास्थ्य अवधि (healthspan) बढ़ाने में मदद करते हैं। AMPK को सक्रिय करने की क्षमता खोने के कारण, कोशिका ऊर्जा संबंधी जरूरतों को समझने और स्वयं की मरम्मत करने की क्षमता खो देती है। इसके अलावा, miR-21-5p का यही उछाल OCT4, NANOG और SOX2 जैसे स्टेम सेल नवीनीकरण के लिए जिम्मेदार जीनों पर हमला करता है। ये जीन वे इंजन हैं जो ऊतकों को पुनर्जीवित करने की अनुमति देते हैं। जब इन्हें दबा दिया जाता है, तो शरीर की क्षतिग्रस्त फेफड़ों और रक्त वाहिकाओं को ठीक करने की क्षमता गंभीर रूप से बाधित हो जाती है। इसका परिणाम एक ऐसी स्थिति है जहाँ युवा कोशिकाएं समय से पूर्व बुढ़ापे की स्थिति में फंस जाती हैं, जो पुनर्जीवित होने में असमर्थ होती हैं और थकान की उस अवस्था में अटकी रहती हैं जो बहुत वृद्धों के जैविक पतन को दर्शाती है।
यह समझने के लिए कि यह प्रक्रिया समय के साथ कैसे विकसित होती है, शोधकर्ताओं ने इन अणुओं के बीच की अंतःक्रियाओं को मॉडल करने के लिए कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग किया। उन्होंने सूजन संबंधी संकेतों, नियामकों और लक्षित जीनों वाले नेटवर्क का एक गणितीय प्रतिनिधित्व बनाया। सिमुलेशन ने एक तीव्र 'टिपिंग पॉइंट' (tipping point) का खुलासा किया। सामान्य, स्वस्थ स्थितियों के तहत, प्रणाली स्थिर रहती है, जिसमें miR-21-5p का स्तर कम और पुनर्योजी क्षमता उच्च होती है। हालांकि, जब वायरल तनाव और सूजन एक निश्चित सीमा को पार कर जाते हैं, तो प्रणाली एक अलग अवस्था में बदल जाती है। इस नई अवस्था में, miR-21-5p का स्तर तेजी से बढ़ता है, जो सुरक्षात्मक प्रोटीनों के स्तर को नीचे खींच लेता है और कोशिका को एक निम्न-ऊर्जा, गैर-पुनर्योजी अवस्था में फँसा देता है। यह मॉडल सुझाव देता है कि क्षति केवल एक धीमी गिरावट नहीं है, बल्कि एक अचानक 'बाइफरकेशन' (bifurcation) है, जहाँ कोशिका बुढ़ापे के एक ऐसे चक्र में फंस जाती है जिसे हस्तक्षेप के बिना उलटना कठिन है।
अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि क्या इस प्रक्रिया को रोका जा सकता है। अपने सिमुलेशन में, शोधकर्ताओं ने परीक्षण किया कि क्या होगा यदि वे इस मार्ग के ऊपरी चालकों (upstream drivers) को रोक दें। जब उन्होंने miR-21-5p को बेअसर करने के लिए डिज़ाइन किए गए अणुओं का उपयोग करने का अनुकरण किया, या जब उन्होंने STAT3 सिग्नलिंग को बाधित किया जो इस श्रृंखला अभिक्रिया को शुरू करती है, तो प्रणाली वापस अपनी पुरानी स्थिति में लौट आई। सुरक्षात्मक प्रोटीनों का स्तर फिर से बढ़ गया, ऊर्जा सेंसर सक्रिय हो गए, और स्टेम कोशिकाओं की पुनर्योगात्मक क्षमता बहाल हो गई। यह निष्कर्ष इंगित करता है कि REST-STAT3-miR-21 अक्ष (axis) चिकित्सा के लिए एक संभावित लक्ष्य है। इस विशिष्ट घटनाओं की श्रृंखला को बाधित करके, गंभीर संक्रमणों के दौरान कोशिकाओं के समय से पूर्व बुढ़ापे को रोकना और जीवित रहने की दर में सुधार करना संभव हो सकता है। शोध यह दावा नहीं करता है कि उसने कोई इलाज खोज लिया है, लेकिन इसने एक स्पष्ट, कार्रवाई योग्य तंत्र की पहचान की है जो बताता है कि क्यों कुछ युवा लोग वायरल संक्रमणों से विनाशकारी क्षति झेलते हैं जबकि अन्य, जैसे कि शतायुकी (centenarians), इस विशिष्ट प्रकार के जैविक क्षय के प्रति प्राकृतिक प्रतिरोध रखते हैं।
इन निष्कर्षों के निहितार्थ केवल वायरल प्रकोप के तत्काल संकट तक सीमित नहीं हैं। अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालता है कि वही आणविक मार्ग जो सामान्य बुढ़ापे को प्रेरित करता है, उसे संक्रमण जैसे पर्यावरणीय तनावों द्वारा त्वरित किया जा सकता है। तथ्य यह है कि अति-शतायुकी (ultra-centenarians) miR-21-5p के निम्न स्तर बनाए रखते हैं, यह सुझाव देता है कि इस मार्ग को नियंत्रण में रखना एक लंबे, स्वस्थ जीवन के लिए एक मौलिक आवश्यकता है। इसके विपरीत, युवा कोविड-19 रोगियों में इस अणु का तीव्र उभार यह दर्शाता है कि वायरस न केवल फेफड़ों पर हमला करता है; यह शरीर की स्वयं को बनाए रखने की मौलिक क्षमता पर हमला करता है। इस मार्ग का मानचित्रण करके, शोधकर्ताओं ने एक विस्तृत मानचित्र प्रदान किया है कि कैसे एक वायरल संक्रमण रोगी की जैविक आयु को फिर से लिख सकता है, एक युवा शरीर को कुछ ही दिनों में एक वृद्ध शरीर में बदल सकता है। यह समझ केवल लक्षणों के उपचार से हटकर उन अंतर्निहित आणविक स्विचों को संबोधित करने की ओर ध्यान केंद्रित करती है जो यह निर्धारित करते हैं कि रोगी ठीक होगा या त्वरित बुढ़ापे की मार से हार जाएगा।
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