Phospho-eIF4E stimulation facilitates HSV-1 early entry by regulating host factors and aggravates virus-induced oxidative damage
यह अध्ययन प्रकट करता है कि HSV-1 प्रारंभिक वायरल प्रवेश को सुगम बनाने के लिए ITGB2, CD63 और TSPAN3 जैसे होस्ट मेम्ब्रेन कारकों को चयनात्मक रूप से अपरेगुलेट करने हेतु ICP0-Mnk1 और Us3-mTORC1 मार्गों के माध्यम से तेजी से eIF4E फॉस्फोराइलेशन प्रेरित करता है, और साथ ही ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस को भी बढ़ाता है, जिससे p-eIF4E एक आशाजनक होस्ट-लक्षित चिकित्सीय रणनीति के रूप में पहचाना जाता है।
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वायरस कुशल अपहरणकर्ता होते हैं। वे अपने आप में अपनी प्रतियां नहीं बना सकते; उन्हें एक जीवित कोशिका पर आक्रमण करना चाहिए और नए वायरल कणों का निर्माण करने के लिए उसकी आंतरिक मशीनरी पर कब्जा करना चाहिए। एक कोशिका द्वारा प्रोटीन बनाने के लिए उपयोग किए जाने वाले सबसे महत्वपूर्ण उपकरणों में से एक 'ट्रांसलेशन इनिशिएशन कॉम्प्लेक्स' नामक आणविक मशीन है। इस मशीन के केंद्र में एक विशिष्ट प्रोटीन, eIF4E स्थित है, जो एक द्वारपाल की तरह कार्य करता है, यह तय करता है कि किन आनुवंशिक निर्देशों को कार्यात्मक प्रोटीन में अनुवादित किया जाए। स्वस्थ कोशिकाओं में, इस द्वारपाल की गतिविधि को कड़ाई से नियंत्रित किया जाता है। हालाँकि, कई वायरस इस नियंत्रण प्रणाली में हेरफेर करने के लिए विकसित हुए हैं, अक्सर eIF4E पर एक फॉस्फेट समूह नामक रासायनिक टैग जोड़कर। यह संशोधन, जिसे फॉस्फोरिलीकरण (phosphorylation) कहा जाता है, आमतौर पर प्रोटीन बनाने की कोशिका की क्षमता को बढ़ाता है, जो एक ऐसा संसाधन है जिसे वायरस अपने तीव्र प्रजनन को ईंधन देने के लिए चुरा लेता है। जबकि वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि हर्पीस सिम्प्लेक्स वायरस टाइप 1 (HSV-1), जो कोल्ड सोर्स और संभावित रूप से गंभीर मस्तिष्क संक्रमण का सामान्य कारण है, संक्रमण के बाद खुद को दोहराने में मदद करने के लिए इस चाल का उपयोग करता है, लेकिन संक्रमण के शुरुआती क्षणों के दौरान इस हेरफेर का समय और उद्देश्य एक रहस्य बना हुआ था।
शोधकर्ताओं की एक टीम यह पता लगाने के लिए निकल पड़ी कि जब HSV-1 एक कोशिका को छूता है, तो शुरुआती घंटों में क्या होता है। उन्होंने पाया कि वायरस कोशिका की प्रोटीन बनाने वाली मशीनरी को हड़पने के लिए इंतजार नहीं करता है; यह संक्रमण के मात्र एक घंटे के भीतर eIF4E के फॉस्फोरिलीकरण को सक्रिय कर देता है। यह तीव्र रासायनिक परिवर्तन केवल वायरस द्वारा नियंत्रण लेने का एक दुष्प्रभाव नहीं है; यह एक सोची-समझी रणनीति है जो वायरस को वास्तव में कोशिका के भीतर प्रवेश करने में मदद करती है। इस विशिष्ट मार्ग को सक्रिय करके, वायरस कोशिका को अपने स्वयं के प्रोटीन का एक छोटा सेट बनाने के लिए मजबूर करता है—विशेष रूप से ITGB2, CD63 और TSPAN3—जो कोशिका की सतह पर स्थित होते हैं। ये प्रोटीन सहायक 'हैंडहोल्ड्स' (पकड़ने के स्थान) के रूप में कार्य करते हैं जिनका उपयोग वायरस जुड़ने और प्रवेश करने के लिए करता है। जब शोधकर्ताओं ने आनुवंशिक उत्परिवर्तन का उपयोग करके या उस प्रक्रिया को रोकने वाली दवा देकर eIF4E के फॉस्फोरिलीकरण को बाधित किया, तो वायरस प्रभावी रूप से कोशिका से जुड़ नहीं सका, और संक्रमण फैलाने की उसकी क्षमता गंभीर रूप से बाधित हो गई।
अध्ययन प्रयोगशाला के बर्तन से आगे बढ़कर यह देखने के लिए किया गया कि क्या यह तंत्र एक जीवित जीव में भी सत्य है। शोधकर्ताओं ने चूहों को eFT508 नामक दवा से उपचारित किया, जो eIF4E में फॉस्फेट टैग जोड़ने के लिए जिम्मेदार एंजाइम को रोकता है। जिन चूहों को वायरस के संपर्क में आने से पहले यह दवा दी गई थी, उनके फेफड़ों और यकृत में बिना उपचारित चूहों की तुलना में वायरस का स्तर काफी कम पाया गया। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि दवा ने जानवरों को उस गंभीर ऊतक क्षति और सूजन से बचाया जो आमतौर प्रकार से हर्पीस संक्रमण के साथ आती है। उपचार ने शरीर की प्राकृतिक एंटीऑक्सीडेंट रक्षा प्रणाली को बहाल करने में भी मदद की, जो अक्सर वायरल हमले के दौरान अभिभूत हो जाती है। ये निष्कर्ष बताते हैं कि होस्ट सेल की अपनी ट्रांसलेशन मशीनरी को लक्षित करना, न कि स्वयं वायरस को, संक्रमण को पकड़ बनाने से रोकने और उस ऑक्सीडेटिव तनाव को रोकने का एक नया तरीका प्रदान करता है जो ऊतक क्षति का कारण बनता है।
शोधकर्ता इन निष्कर्षों पर विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं और विभिन्न स्थितियों में वायरस के व्यवहार का सावधानीपूर्वक अवलोकन करके पहुँचे। उन्होंने पहले यह स्थापित किया कि सामान्य कोशिकाओं में, संक्रमित होने के पहले घंटे के भीतर फॉस्फोरिलेटेड eIF4E का स्तर बढ़ जाता है, एक ऐसा समय जो वायरस के प्रवेश चरण के साथ मेल खाता है। यह साबित करने के लिए कि यह उछाल प्रवेश के लिए आवश्यक था, उन्होंने कोशिकाओं की एक विशेष लाइन का उपयोग किया जहाँ eIF4E प्रोटीन को फॉस्फोरिलेट नहीं किया जा सकता था। इन कोशिकाओं में, वायरस अंदर जाने के लिए संघर्ष करता है, जिससे पुष्टि होती है कि रासायनिक टैग प्रारंभिक आक्रमण के लिए आवश्यक है। उन्होंने फिर उन विशिष्ट होस्ट प्रोटीनों की पहचान की जो फॉस्फोरिलीकरण के कारण अधिक संख्या में उत्पादित हो रहे थे। ITGB2, CD63 और TSPAN3 के जीन को बंद करके, उन्होंने दिखाया कि वायरस ने कोशिका की सतह से जुड़ने की अपनी क्षमता खो दी, जिससे यह सिद्ध हुआ कि ये प्रोटीन ही वे प्रमुख लक्ष्य हैं जिनमें वायरस प्रवेश पाने के लिए हेरफेर करता है।
पशु प्रयोगों में, टीम ने वायरस के संपर्क में आने से दो लगातार दिनों के लिए शरीर के वजन के प्रति किलोग्राम 30 मिलीग्राम की खुराक से चूहों को eFT508 अवरोधक दिया। परिणाम स्पष्ट थे: उपचारित चूहों के ऊतकों में बहुत कम वायरस था और उन्हें शारीरिक क्षति भी बहुत कम हुई। दवा ने उस सूजन और कोशिकीय घुसपैठ को प्रभावी ढंग से कम किया जो गंभीर वायरल सूजन की विशेषता है। इसने SOD, CAT और GSH जैसे एंटीऑक्सीडेंट एंजाइमों की गिरावट को भी उलट दिया, जो संक्रमण के कारण होने वाले हानिकारक ऑक्सीडेटिव तनाव को बेअसर करने के लिए महत्वपूर्ण हैं। अध्ययन इंगित करता है कि जबकि वायरस ने अपने लाभ के लिए होस्ट के अपने सिग्नलिंग मार्गों का उपयोग करने के लिए विकसित किया है, इस विशिष्ट संचार रेखा को बाधित करना संक्रमण को उसके शुरुआती चरण में रोक सकता है और इसके द्वारा होने वाले नुकसान को कम कर सकता है। यह दृष्टिकोण होस्ट सेल की प्रतिक्रिया तंत्र को लक्षित करने वाले एंटीवायरल उपचार विकसित करने के लिए एक संभावित रणनीति को उजागर करता है, जो सीधे वायरस को लक्षित करने वाली दवाओं पर निर्भर रहने के बजाय (जो अक्सर प्रतिरोध पैदा करती हैं) संक्रमण से लड़ने का एक तरीका प्रदान करता है।
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