CRISPR/Cas9-mediated knockout of AKAP12 gene increases susceptibility to doxorubicin in MCF-7/ADR breast cancer cell line
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि MCF-7/ADR स्तन कैंसर कोशिकाओं में CRISPR/Cas9-मध्यस्थ AKAP12 जीन नॉकआउट, प्रसार, प्रवासन और उत्तरजीविता को बाधित करते हुए और एपोप्टोसिस को बढ़ावा देते हुए डॉक्सोरूबिसिन प्रतिरोध को उलट देता है, जो यह सुझाव देता है कि AKAP12 एक कीमोरेसिस्टेंस नियामक और एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में कार्य करता है।
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स्तन कैंसर दुनिया भर में महिलाओं के सामने आने वाली सबसे महत्वपूर्ण स्वास्थ्य चुनौतियों में से एक बना हुआ है, फिर भी हाल के दशकों में इसके उपचार के परिदृश्य में नाटकीय बदलाव आया है। हालांकि शुरुआती पहचान और विभिन्न प्रकार की चिकित्सा पद्धतियों ने जीवित रहने की दर में सुधार किया है, लेकिन एक निरंतर बाधा बनी हुई है: कैंसर कोशिकाओं का कीमोथेरेपी को बेअसर करने की क्षमता। यह घटना, जिसे ड्रग रेजिस्टेंस (दवा प्रतिरोध) कहा जाता है, तब होती है जब ट्यूमर कोशिकाएं उन्हीं दवाओं से बचने के लिए तंत्र विकसित कर लेती हैं जो उन्हें मारने के लिए बनाई गई हैं, जिससे अक्सर उन्नत मामलों में उपचार विफल हो जाता है। वैज्ञानिक लंबे समय से उन आणविक स्विचों (molecular switches) को समझने की कोशिश कर रहे हैं जो इन कोशिकाओं को दवाओं के प्रति अभेद्य बनाते हैं, इस उम्मीद में कि इन स्विचों की पहचान करके और उन्हें अक्षम करके, वे मौजूदा उपचारों की शक्ति को बहाल कर सकें। इस खोज के केंद्र में विशिष्ट जीन का अध्ययन है—डीएनए के वे खंड जो कोशिका के लिए निर्देश नियमावली (instruction manuals) के रूप में कार्य करते हैं। जब ये जीन खराब हो जाते हैं या गलत स्तर पर व्यक्त होते हैं, तो वे एक उपचार योग्य बीमारी को घातक बना सकते हैं।
एक हालिया अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने यह देखने के लिए AKAP12 नामक एक विशिष्ट जीन की ओर ध्यान आकर्षित किया कि क्या यह इस प्रतिरोध में भूमिका निभाता है। उन्होंने स्तन कैंसर के एक सुप्रसिद्ध प्रयोगशाला मॉडल पर ध्यान केंद्रित किया जिसने पहले से ही डॉक्सोरूबिसिन (doxorubicin) नामक एक शक्तिशाली कीमोथेरेपी दवा के प्रति जीवित रहने की कला सीख ली है। यह दवा, जो एंथ्रासाइक्लिन (anthracyclines) नामक परिवार का हिस्सा है, कैंसर कोशिकाओं के भीतर डीएनए को नुकसान पहुँचाकर काम करती है, जिससे उन्हें आत्मघाती होने के लिए मजबूर किया जाता है। हालांकि, कुछ रोगियों में, कैंसर कोशिकाएं इस क्षति के विरुद्ध एक ढाल विकसित कर लेती हैं। शोधकर्ताओं ने परिकल्पना की कि AKAP12 जीन इस ढाल का हिस्सा हो सकता है। इसकी जांच करने के लिए, उन्होंने एक सटीक जेनेटिक टूल का उपयोग किया, जिसे अक्सर 'आणविक कैंची' (molecular scissors) के रूप में वर्णित किया जाता है, ताकि इन प्रतिरोधी कैंसर कोशिकाओं में AKAP12 जीन को काटकर उसे अक्षम किया जा सके। इस जीन को हटाकर, वे देख सके कि जब इन कोशिकाओं को एक बार फिर कीमोथेरेपी दवा के संपर्क में लाया गया, तो क्या हुआ, जिससे प्रभावी रूप से यह देखा जा सके कि क्या बिना अपनी जेनेटिक सुरक्षा के कैंसर फिर से संवेदनशील हो गया।
टीम ने MCF-7/ADR नामक स्तन कैंसर कोशिकाओं की एक विशिष्ट लाइन के साथ काम किया, जो डॉक्सोरूबिसिन का सामना करने की अपनी क्षमता के लिए प्रसिद्ध हैं। CRISPR/Cas9 सिस्टम का उपयोग करते हुए, उन्होंने AKAP12 जीन को लक्षित करने और काटने के लिए एक गाइड तैयार किया, जो कोशिका के डीएनए के एक विशिष्ट खंड पर स्थित है। उन्होंने इस काटने वाले उपकरण को कोशिकाओं में पेश किया और फिर उन कोशिकाओं का चयन किया जिन्होंने सफलतापूर्वक परिवर्तन को शामिल किया था। यह पुष्टि करने के बाद कि जीन वास्तव में टूट गया है, उन्होंने इन संशोधित कोशिकाओं की तुलना मूल, बिना संशोधित कैंसर कोशिकाओं से की। परिणाम चौंकाने वाले थे। जब शोधकर्ताओं ने जीन-विघटित कोशिकाओं को डॉक्सोरूबिसिन के साथ उपचारित किया, तो मूल प्रतिरोधी कोशिकाओं की तुलना में ये कोशिकाएं बहुत अधिक आसानी से मर गईं। वास्तव में, AKAP12 जीन के बिना वाली कोशिकाएं दवा के प्रति काफी अधिक संवेदनशील हो गईं, जिससे पता चला कि जीन सक्रिय रूप से उपचार के दौरान कैंसर को जीवित रहने में मदद कर रहा था।
केवल कोशिकाओं को दवा के प्रति अधिक संवेदनशील बनाने के अलावा, शोधकर्ताओं ने देखा कि AKAP12 को हटाने से कैंसर कोशिकाएं कई अन्य मौलिक तरीकों से भी कमजोर हो गईं। उन्होंने यह परीक्षण किया कि कोशिकाएं कितनी अच्छी तरह चलती और फैल सकती हैं, जो कैंसर के शरीर के अन्य हिस्सों में आक्रमण करने की एक महत्वपूर्ण क्षमता है। बिना AKAP12 जीन वाली कोशिकाएं बहुत धीमी गति से चलीं और कोशिकाओं की एक परत में अंतराल को भरने के लिए संघर्ष किया, जिससे पता चलता है कि यह जीन कैंसर कोशिकाओं के प्रवास (migrate) में मदद करता है। उन्होंने कोशिकाओं की कॉलोनियां और स्फेयर्स (spheres) बनाने की क्षमता को भी देखा, जो इस बात के संकेतक हैं कि कैंसर कोशिकाएं स्वतंत्र रूप से कितनी अच्छी तरह बढ़ और खुद को बनाए रख सकती हैं। संशोधित कोशिकाओं ने मूल कोशिकाओं की तुलना में बहुत कम कॉलोनियां और छोटे स्फेयर्स बनाए, जो यह दर्शाता है कि यह जीन कैंसर की संख्या बढ़ाने और अपनी ताकत बनाए रखने के लिए आवश्यक है। इसके अलावा, कीमोथेरेपी दवा के संपर्क में आने पर, बिना AKAP12 वाली कोशिकाओं में उन जीनों की गतिविधि में उछाल देखा गया जो प्रोग्राम्ड सेल डेथ, या एपोप्टोसिस (apoptosis) को ट्रिगर करते हैं। यह सुझाव देता है कि यह जीन सामान्यतः कोशिका के आत्मघाती तंत्र पर एक ब्रेक के रूप में कार्य करता है, जिससे कैंसर को तब जीवित रहने में मदद मिलती है जब उसे मर जाना चाहिए।
दिलचस्प बात यह है कि ये निष्कर्ष इस जीन के बारे में वैज्ञानिकों की पिछली समझ में एक नया आयाम जोड़ते हैं। कई अन्य प्रकार के कैंसर में, AKAP12 को एक ट्यूमर सप्रेसर (tumor suppressor) के रूप में जाना जाता है, जिसका अर्थ है कि यह आमतौर पर कैंसर को बढ़ने से रोकने में मदद करता है। उन संदर्भों में, जीन को खोने से कैंसर और भी बदतर होने की उम्मीद होती है। हालांकि, इस विशिष्ट परिदृश्य में, जो प्रतिरोधी स्तन कैंसर है, जीन इसके विपरीत कार्य करता है: यह उपचार के दौरान कैंसर को जीवित रहने में मदद कर रहा है। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि जबकि अन्य अध्ययनों ने विभिन्न सेल लाइनों में AKAP12 को हटाने से कोशिका वृद्धि पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा था, लेकिन इन प्रतिरोधी कोशिकाओं में, इसे हटाने से स्पष्ट रूप रूप से प्रसार (proliferation) धीमा हो गया और कोशिका मृत्यु बढ़ गई। यह संदर्भ-निर्भर व्यवहार इस बात को उजागर करता है कि कैसे एक ही जीन कोशिका के वातावरण और उसके सामने मौजूद दबावों (जैसे कीमोथेरेपी की उपस्थिति) के आधार पर अलग-अलग भूमिकाएँ निभा सकता है।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि AKers AKAP12, डॉक्सोरूबिसिन के प्रति स्तन कैंसर कोशिकाओं के प्रतिरोध में एक प्रमुख खिलाड़ी है। इस जीन को अक्षम करके, शोधकर्ता इस सुरक्षा की परत को हटाने में सफल रहे जो कैंसर कोशिकाओं ने अपने चारों ओर बनाई थी, जिससे वे एक बार फिर दवा के प्रति संवेदनशील हो गईं। हालांकि यह शोध पूरी तरह से प्रयोगशाला सेटिंग में सेल कल्चर का उपयोग करके किया गया था, जिसका अर्थ है कि यह अभी तक मानव शरीर की पूरी जटिलता को नहीं दर्शाता है, फिर भी इसके परिणाम एक आशाजनक नई दिशा प्रदान करते हैं। वे सुझाव देते हैं कि AKAP12 जीन को लक्षित करना स्तन कैंसर के रोगियों में ड्रग रेजिस्टेंस को दूर करने के लिए एक व्यवहार्य रणनीति हो सकती है। यदि भविष्य के अध्ययन अधिक जटिल मॉडलों में इन निष्कर्षों की पुष्टि कर पाते हैं, तो यह मौजूदा कीमोथेरेपी दवाओं को इस विशिष्ट जीन को शांत करने के लिए डिज़ाइन किए गए उपचारों के साथ मिलाने के नए चिकित्सीय दृष्टिकोणों की ओर ले जा सकता है, जिससे संभावित रूप से एक प्रतिरोधी ट्यूमर को फिर से उपचार योग्य बनाया जा सकता है।
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