An in silico pipeline prioritizes candidate viral and bacterial mimics of hybrid insulin peptide autoantigens in type 1 diabetes
यह अध्ययन एक स्ट्रक्चर-फर्स्ट इन सिलिको पाइपलाइन प्रस्तुत करता है जो मोटिफ स्क्रीनिंग, HLA-बाइंडिंग भविष्यवाणियों और अल्फाफोल्ड 3-आधारित संरचनात्मक मॉडलिंग को एकीकृत करके टाइप 1 मधुमेह में हाइब्रिड इंसुलिन पेप्टाइड ऑटोएंटीजन की नकल करने वाले दस संभावित वायरल और बैक्टीरियल पेप्टाइड्स की पहचान और प्राथमिकता निर्धारित करता है, जो अंततः प्रयोगात्मक सत्यापन के लिए विशिष्ट SARS-CoV-2 और ह्यूमन राइनोवायरस 3 पेप्टाइड्स को रेखांकित करता है।
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टाइप 1 मधुमेह एक ऐसी स्थिति है जिसमें शरीर की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली गलती से उन कोशिकाओं पर हमला करती है जो इंसुलिन का उत्पादन करती हैं। दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि इस बीमारी के विकसित होने में आनुवंशिकी (जेनेटिक्स) एक प्रमुख भूमिका निभाती है, विशेष रूप से वे विशिष्ट जीन जो प्रतिरक्षा प्रणाली को बाहरी हमलावरों को पहचानने में मदद करते हैं। हालांकि, उस सटीक ट्रिगर का रहस्य बना हुआ है जो इस हमले को शुरू करता है। एक प्रमुख सिद्धांत यह सुझाव देता है कि कोई वायरस या बैक्टीरिया प्रतिरक्षा प्रणाली को धोखा दे सकता है। ऐसा तब होता है जब किसी कीटाणु का एक हिस्सा शरीर के किसी हिस्से जैसा दिखता है, जिससे प्रतिरक्षा कोशिकाएं, जो कीटाणु का शिकार करने के लिए प्रशिक्षित होती हैं, गलती से शरीर के अपने ऊतकों पर हमला करने लगती हैं। एक नए खोज ने इस कहानी में एक नया मोड़ जोड़ दिया है: कभी-कभी शरीर अलग-अलग प्रोटीनों के अंशों को आपस में जोड़कर अजीब, हाइब्रिड प्रोटीन बनाता है। ये "हाइब्रिड इंसुलिन पेप्टाइड्स" शरीर के मूल आनुवंशिक ब्लूप्रिंट में नहीं पाए जाते हैं, जिसका अर्थ है कि प्रतिरक्षा प्रणाली ने अपने शुरुआती प्रशिक्षण के दौरान इन्हें अनदेखा करना कभी नहीं सीखा। यदि किसी कीटाणु में ऐसा कोई हिस्सा हो जो इन दुर्लभ हाइब्रिड्स जैसा दिखता हो, तो वह शरीर की सुरक्षा जांच को दरकिनार कर सकता है और बीमारी को जन्म दे सकता है।
बेनारोया रिसर्च इंस्टीट्यूट के एक शोधकर्ता ने इन खतरनाक 'लुक-अलाइक' (समान दिखने वाले) की तलाश के लिए एक डिजिटल पाइपलाइन बनाई है। केवल प्रोटीनों के अक्षर-दर-अक्षर अनुक्रम (सीक्वेंस) की तुलना करने के बजाय, जो भ्रामक हो सकता है, यह नया दृष्टिकोण अणुओं के त्रि-आयामी (थ्री-डायमेंशनल) आकार पर ध्यान केंद्रित करता है। शोधकर्ता ने पांच ज्ञात उदाहरणों से शुरुआत की जहाँ एक रोगी की प्रतिरक्षा कोशिका ने सफलतापूर्वक एक हाइब्रिड इंसुलिन पेप्टाइड को पहचाना था। उन्नत कंप्यूटर मॉडलिंग का उपयोग करते हुए, उन्होंने ठीक से मैप किया कि पेप्टाइड का कौन सा हिस्सा प्रतिरक्षा कोशिका और उस प्रोटीन को छूता है जो इसे थामे रखता है। इसके बाद, उन्होंने इन भौतिक संपर्कों को नियमों के एक सेट में अनुवादित किया जो विशिष्ट स्थानों पर आवश्यक रासायनिक गुणों का वर्णन करते हैं। इन नियमों का उपयोग उन दस अलग-अलग प्रकार के वायरसों और बैक्टीरिया के आनुवंशिक ब्लूप्रिंट को स्कैन करने के लिए किया गया जो मधुमेह से जुड़े जाने के लिए जाने जाते हैं। कंप्यूटर ने खोजा कि क्या कोई सूक्ष्मजीव अंश (माइक्रोबियल फ्रैगमेंट) उस खतरनाक हाइब्रिड के आकार और रासायनिक प्रोफाइल में फिट बैठता है, चाहे उनके अक्षर अनुक्रम मेल खाते हों या नहीं।
खोज की शुरुआत एक हजार से अधिक संभावित मिलानों के साथ हुई। शोधकर्ता ने सूची को छोटा करने के लिए सख्त फिल्टरों की एक श्रृंखला लागू की। सबसे पहले, कंप्यूटर ने भविष्यवाणी की कि क्या ये अंश वास्तव में मधुमेह के जोखिम से जुड़े विशिष्ट प्रतिरक्षा रिसेप्टर से चिपकेंगे। इसके बाद, इसने पूरे कॉम्प्लेक्स का मॉडल बनाया ताकि यह देखा जा सके कि क्या आकार स्थिर रूप से बना रहता है। अंत में, इसने प्रत्येक उम्मीदवार के आकार की मूल हाइब्रिड पेप्टाइड के साथ तुलना की ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि वे संरचनात्मक रूप से समान हैं। इस प्रक्रिया ने अधिकांश उम्मीदवारों को हटा दिया, जिससे एक छोटा समूह बचा जो हर परीक्षण में सफल रहा। दिलचस्प बात यह है कि अध्ययन में पाया गया कि केवल बैकबोन (रीढ़) के आकार की समानता को देखना ही अच्छे उम्मीदवारों को बुरे उम्मीदवारों से अलग नहीं कर सका; परीक्षण में उपयोग किए गए "डेकॉय" (छल वाले) नियंत्रण भी वास्तविक उम्मीदवारों जितने ही समान दिखे। यह सुझाव देता है कि केवल आकार की समानता यह साबित करने के लिए पर्याप्त नहीं है कि कोई मिमिक (नकलची) मौजूद है।
जानवरों-विशिष्ट वायरसों से आने वाले उम्मीदवारों को छानने के बाद, शोधकर्ता के पास प्रयोगात्मक परीक्षण के लिए दस मजबूत दावेदार बचे। इनमें से दो सबसे आशाजनक लीड के रूप में उभरे। एक SARS-CoV-2 वायरस का एक अंश है, जो COVID-19 का कारण है, और दूसरा एक सामान्य सर्दी के वायरस के रूप में ज्ञात 'ह्यूमन राइनोवायरस 3' से आता है। SARS-CoV-2 के अंश ने कंप्यूटर मॉडल में बहुत उच्च आत्मविश्वास स्कोर दिखाया और हाइब्रिड पेप्टाइड के आकार से अच्छी तरह मेल खाया। राइनोवायरस का अंश, हालांकि आकार में थोड़ा कम विश्वसनीय था, लेकिन इसमें मजबूत रासायनिक बंधन ऊर्जा (केमिकल बॉन्ड एनर्जी) दिखाई दी, जो यह सुझाव देती है कि यह प्रतिरक्षा रिसेप्टर से बहुत मजबूती से चिपक सकता है। शोधकर्ता ने इनमें से किसी एक को निर्णायक विजेता घोषित नहीं किया; इसके बजाय, दोनों को समान प्राथमिकता के रूप में लिया जा रहा है। इन दो अंशों का अब प्रयोगशाला में परीक्षण किया जा रहा है ताकि यह देखा जा सके कि क्या वे वास्तव में उन प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय कर सकते हैं जो टाइप 1 मधुमेह को संचालित करती हैं।
यह अध्ययन वैज्ञानिकों के लिए जांच के लिए ठोस लक्ष्यों की एक सूची प्रदान करता है, लेकिन यह कंप्यूटर मॉडल की क्षमताओं और सीमाओं पर भी स्पष्ट सीमाएं भी निर्धारित करता है। परिणाम बताते हैं कि जबकि डिजिटल पाइपलाइन ने दस संभावित उम्मीदवारों की सफलतापूर्वक पहचान की, वह यह साबित नहीं कर सकी कि ये मिमिक्स प्रकृति में यादृच्छिक संभावना (रैंडम चांस) की तुलना में अधिक सामान्य हैं। अध्ययन स्पष्ट रूप से इस विचार को खारिज करता है कि बैकबोन के आकार का एक सरल माप एक वास्तविक मिमिक को रैंडम पेप्टाइड से अलग कर सकता है। दस पेप्टाइड्स की अंतिम सूची वास्तविक दुनिया के प्रयोगों के लिए एक शुरुआती बिंदु है, न कि अंतिम उत्तर। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि हालांकि कंप्यूटर सिमुलेशन जटिल रोगों के कारणों की खोज का मार्गदर्शन कर सकते हैं, लेकिन अंतिम प्रमाण के लिए भौतिक परीक्षण आवश्यक है। कोरोनावायरस और सामान्य सर्दी के वायरस से संबंधित दो प्रमुख उम्मीदवार वर्तमान में इस महत्वपूर्ण प्रयोगात्मक चरण से गुजर रहे हैं ताकि यह निर्धारित किया जा सके कि क्या वे वास्तव में टाइप 1 मधुमेह को ट्रिगर करने वाली कुंजी हैं।
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