LXRβ pathway suppresses CD8+ T cell activation in ovarian carcinoma ascites.
यह अध्ययन प्रकट करता है कि डिम्बग्रंथि के कैंसर का एसाइटिस (ascites) 27-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रॉल को समृद्ध करके CD8+ T सेल सक्रियण को दबा देता है, जो LXRβ मार्ग को सक्रिय करता है ताकि कोलेस्ट्रॉल होमियोस्टेसिस को बाधित किया जा सके, झिल्ली क्रम (membrane order) और TCR सिग्नलिंग को बाधित किया जा सके, और IRF4 अभिव्यक्ति को कम किया जा सके, जो यह सुझाव देता है कि LXRβ प्रतिपक्षी (antagonism) ट्यूमरविरोधी प्रतिरक्षा को बहाल कर सकता है।
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मानव प्रतिरक्षा प्रणाली कैंसर को खोजने और नष्ट करने के लिए CD8+ टी कोशिकाओं (T cells) नामक विशेष सैनिकों पर निर्भर करती है। ये कोशिकाएं अत्यधिक प्रशिक्षित स्काउट्स की तरह कार्य करती हैं जिन्हें ट्यूमर को पहचानना, हमला करने का स्पष्ट संकेत प्राप्त करना और फिर दुश्मन को परास्त करने के लिए तेजी से गुणा करना होता है। इस हमले के सफल होने के लिए, टी कोशिका की सतह को एक विशिष्ट भौतिक अवस्था में होना आवश्यक है, ठीक वैसे ही जैसे एक दरवाजा जो ठीक से खुलने के लिए सख्त और सुव्यवस्थित होना चाहिए। यदि सतह बहुत ढीली या अव्यवस्थित हो जाती है, तो हमले का संकेत खो जाता है, और टी कोशिका निष्क्रिय रहती है। उन्नत डिम्बग्रंथि के कैंसर (ovarian cancer) में, पेट में एसाइटिस (ascites) नामक एक मोटी, तरल-भरी जेब अक्सर जमा हो जाती है। यह तरल केवल पानी नहीं है; यह ट्यूमर द्वारा छोड़े गए रसायनों और वसा का एक जटिल मिश्रण है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि यह तरल टी कोशिकाओं को काम करने से रोकता है, लेकिन इस चुप्पी के पीछे का सटीक तंत्र एक रहस्य बना हुआ था।
जर्मनी की एक शोध टीम ने हाल ही में उजागर किया कि यह तरल प्रतिरक्षा प्रणाली को कैसे पंगु बनाता है। उन्होंने पाया कि डिम्बग्रंथि के कैंसर के तरल में एक विशिष्ट प्रकार के कोलेस्ट्रॉल व्युत्पन्न (derivative) का उच्च स्तर होता है जो टी कोशिकाओं को उनकी अपनी रक्षा प्रणाली को बंद करने के लिए छल रहा है। जब ये टी कोशिकाएं कैंसर के तरल का सामना करती हैं, तो वे अपने स्वयं के कोलेस्ट्रॉल बनाने के लिए आवश्यक प्रोटीन बनाना बंद कर देती हैं, जो उनकी कोशिका सतह को कठोर और युद्ध के लिए तैयार रखने के लिए आवश्यक है। इसके बजाय, तरल कोशिकाओं को अलग निर्देशों के सेट को सक्रिय करने के लिए मजबूर करता है जो कोलेस्ट्रॉल को कोशिका से बाहर धकेल देते हैं। यह एक दोहरी समस्या पैदा करता है: टी कोशिकाएं वह मजबूत सतह नहीं बना पातीं जिसकी उन्हें आवश्यकता होती है, और वे "हमला करने" के संकेत प्राप्त करने की क्षमता भी खो देती हैं। परिणाम स्वरूप, एक टी कोशिका भ्रमित, अव्यवस्थित और ट्यूमर से लड़ने में असमर्थ हो जाती है।
शोधकर्ताओं ने स्वस्थ टी कोशिकाओं को रक्त दाताओं से लेकर उन्हें डिम्बग्रंथि के कैंसर वाले रोगियों से लिए गए तरल के संपर्क में रखकर शुरुआत की। उन्होंने इसकी तुलना लीवर रोग वाले रोगियों के तरल से संपर्क में आई कोशिकाओं से की, जो एक नियंत्रण (control) के रूप में कार्य करता था। कुछ ही घंटों के भीतर, डिम्बग्रंथि के कैंसर के तरल में मौजूद टी कोशिकाएं सक्रिय होने में विफल रहीं। वे न तो बढ़ीं, न ही उन्होंने अपने जहरीले हथियार छोड़े, और न ही उन्होंने प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का समन्वय करने के लिए आवश्यक रासायनिक संकेत उत्पन्न किए। यह समझने के लिए कि क्यों, टीम ने इन कोशिकाओं के भीतर जीन का अध्ययन किया। उन्होंने एक विशिष्ट पैटर्न पाया: कोलेस्ट्रॉल बनाने के लिए जिम्मेदार जीन बंद हो गए थे, जबकि कोलेस्ट्रॉल को हटाने के लिए जिम्मेदार जीन चालू हो गए थे। इस आनुवंशिक बदलाव का अर्थ था कि कोशिकाएं अपनी बाहरी झिल्ली (membrane) की कठोर संरचना को बनाए रखने की क्षमता खो रही थीं, जो संकेतों को प्राप्त करने के लिए महत्वपूर्ण है।
आगे की जांच से पता चला कि तरल शारीरिक रूप से टी कोशिकाओं को बदल रहा था। जब टी कोशिकाएं स्वस्थ और लड़ने के लिए तैयार होती हैं, तो उनकी बाहरी झिल्ली अधिक व्यवस्थित और कसकर पैक हो जाती है, जैसे कि एक सुव्यवस्थित भीड़। डिम्बग्रंथि के कैंसर के तरल में, झिल्ली ढीली और अव्यवस्थित बनी रही। इस भौतिक परिवर्तन ने टी कोशिका को हमले का संकेत ठीक से प्राप्त करने से रोक दिया। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि कोशिकाओं के भीतर वसा की बूंदें जमा हो गईं, लेकिन वसा का यह भंडारण समस्या का कारण नहीं था। इसके बजाय, समस्या यह थी कि कोशिकाएं उस मुक्त कोलेस्ट्रॉल को प्राप्त नहीं कर सकीं जिसकी उन्हें अपनी सतह बनाने के लिए आवश्यकता थी। ऐसा लगा जैसे तरल एक विशिष्ट प्रकार के संशोधित कोलेस्ट्रॉल की इतनी अधिक आपूर्ति कर रहा था जिसने कोशिकाओं को अपना स्वयं का कोलेस्ट्रॉल बनाने से रोक दिया, जिससे वे अपनी रक्षा को मजबूत करने में असमर्थ हो गईं।
अध्ययन ने एक विशिष्ट अणु की पहचान की, जो ऑक्सीकृत कोलेस्ट्रॉल का एक रूप है जिसे 27-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रॉल (27-hydroxycholesterol) कहा जाता है, जो मुख्य अपराधी है। यह अणु लीवर रोग के रोगियों के तरल की तुलना में डिम्बग्रंथि के कैंसर के रोगियों के तरल में बहुत अधिक सांद्रता में पाया गया। जब शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में एक डिश में स्वस्थ टी कोशिकाओं में इस विशिष्ट अणु को डाला, तो इसने कैंसर के तरल में देखे गए ठीक उसी प्रकार के दमन को दोहराया। कोशिकाएं सक्रिय होना बंद हो गईं, उनके जीन उसी तरह बदल गए, और उनकी झिल्लियों ने अपना क्रम खो दिया। इसके विपरीत, जब शोधकर्ताओं ने उस रिसेप्टर को ब्लॉक कर दिया जिससे यह अणु जुड़ता है, तो टी कोशिकाएं कैंसर के तरल की उपस्थिति में भी सक्रिय होने की अपनी क्षमता को आंशिक रूप से बहाल करने में सक्षम थीं। इसने पुष्टि की कि वह अणु सीधे तौर पर प्रतिरक्षा कोशिकाओं को शांत करने के लिए जिम्मेदार था।
निष्कर्ष बताते हैं कि ट्यूमर न केवल प्रतिरक्षा प्रणाली से छिपता है, बल्कि वह उन सैनिकों को भी सक्रिय रूप से पुनर्गठित (reprogram) करता है जो उसे मारने के लिए भेजे जाते हैं। इस विशिष्ट कोलेस्ट्रॉल व्युत्पन्न से अपने वातावरण को भर कर, कैंसर टी कोशिकाओं को एक ऐसी स्थिति में धकेल देता है जहाँ वे हमले का आदेश भौतिक रूप से प्राप्त नहीं कर सकती हैं। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि यह प्रक्रिया प्रतिरक्षा प्रणाली से बचने के ज्ञात तरीकों से अलग है, जैसे कि चेकपॉइंट प्रोटीन जो ब्रेक की तरह कार्य करते हैं। इसके बजाय, यह एक मेटाबॉलिक हाईजैकिंग (metabolic hijacking) है जहाँ ट्यूमर प्रतिरक्षा कोशिका की सतह के भौतिक गुणों को बदल देता है। हालांकि अध्ययन ने किसी इलाज का परीक्षण नहीं किया, लेकिन यह एक नई संभावित रणनीति की ओर इशारा करता है: उस रिसेप्टर को ब्लॉक करने वाली दवाओं का उपयोग करना जिससे यह कोलेस्ट्रॉल अणु जुड़ता है, टी कोशिकाओं की कैंसर से लड़ने की क्षमता को बहाल करने में मदद कर सकता है। यह कार्य ट्यूमर के रासायनिक वातावरण और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की भौतिक विफलता के बीच एक स्पष्ट संबंध प्रदान करता है, जो भविष्य के उपचारों के लिए एक नया लक्ष्य पेश करता है।
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