Antiangiogenic Class and Trial Population Are Confounded in First- Line Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma: A Bayesian Network Meta-Analysis of Nine Randomised Trials
नौ परीक्षणों के इस बेयसियन नेटवर्क मेटा-विश्लेषण से यह स्पष्ट होता है कि प्रथम-पंक्ति हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा उपचार में टीकेआई-आधारित (TKI-based) रेजिमेंस की तुलना में एंटी-वीईजीएफ (anti-VEGF) एंटीबॉडी-आधारित रेजिमेंस की स्पष्ट श्रेष्ठता, परीक्षण जनसंख्या की विशेषताओं (विशेष रूप से हेपेटाइटिस बी प्रसार और भौगोलिक नामांकन) द्वारा गंभीर रूप से भ्रमित होने के कारण एक वास्तविक ड्रग-क्लास प्रभाव के रूप में अज्ञात है, जो व्यक्तिगत रोगी डेटा या आमने-सामने की तुलना के बिना क्लास-स्तरीय रैंकिंग को अविश्वसनीय बनाता है।
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लिवर कैंसर आधुनिक चिकित्सा के सबसे कठिनतम चुनौतियों में से एक बना हुआ है, जो दुनिया भर में कैंसर से होने वाली मौतों के तीसरे प्रमुख कारण के रूप में दर्ज है। उन रोगियों के लिए जिनका रोग लिवर से आगे फैल चुका है या जिसे सर्जरी द्वारा हटाया नहीं जा सकता, भविष्य ऐतिहासिक रूप से निराशाजनक रहा है। एक दशक से अधिक समय तक, मानक उपचार एक एकल दवा थी जिसने ट्यूमर की वृद्धि को धीमा तो किया लेकिन केवल मामूली उत्तरजीविता लाभ ही प्रदान किया। हाल के वर्षों में, एक नया दृष्टिकोण उभरा है, जो दो अलग-अलग प्रकार की दवाओं को मिलाकर कैंसर पर अधिक प्रभावी ढंग से हमला करता है। एक प्रकार की दवा एक 'चाबी' की तरह कार्य करती है, जो शरीर की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली को ट्यूमर को पहचानने और उससे लड़ने के लिए सक्रिय करती है। दूसरी ओर, दूसरी दवा एक 'ब्लॉकर' (अवरोधक) की तरह कार्य करती है, जो उस रक्त आपूर्ति को काट देती है जिसकी ट्यूमर को बढ़ने के लिए आवश्यकता होती है। डॉक्टर अब नियमित रूप से इन दो रणनीतियों को जोड़ते हैं, लेकिन वे एक कठिन विकल्प का सामना करते हैं: कौन सा ब्लॉकर सबसे अच्छा काम करता है? एक समूह के ब्लॉकर रक्त वाहिकाओं पर एक विशिष्ट प्रोटीन को लक्षित करते हैं, जबकि दूसरा समूह कई विकास संकेतों के व्यापक अवरोधक के रूप में कार्य करता है। चूंकि किसी भी बड़े नैदानिक परीक्षण (क्लिनिकल ट्रायल) में इन दोनों समूहों की आपस में सीधे तुलना कभी नहीं की गई है, इसलिए शोधकर्ताओं ने अलग-अलग अध्ययनों से साक्ष्य जुटाने के लिए जटिल सांख्यिकीय विधियों का सहारा लिया है। यहीं पर यह प्रश्न कि वास्तव में क्या काम करता है, धुंधला हो जाता है, और यहीं सेंट्रल एशियन यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं द्वारा किया गया एक नया विश्लेषण एक महत्वपूर्ण, यदि गंभीर, स्पष्टीकरण प्रदान करता है।
शोधकर्ताओं ने उन्नत लिवर कैंसर वाले 5,300 से अधिक रोगियों से जुड़े नौ प्रमुख नैदानिक परीक्षणों की जांच करने का लक्ष्य रखा। इन परीक्षणों में प्रतिरक्षा-सक्रिय करने वाली दवा और रक्त-आपूर्ति के दो प्रकार के ब्लॉकर में से एक के संयोजन का परीक्षण किया गया था। लक्ष्य यह निर्धारित करना था कि क्या प्रतिरक्षा दवा के साथ जोड़ा जाने पर एक प्रकार का ब्लॉकर दूसरे की तुलना में स्वाभाविक रूप से बेहतर है। टीम ने नेटवर्क मेटा-एनालिसिस नामक एक परिष्कृत पद्धति का उपयोग किया, जो वैज्ञानिकों को एक सामान्य संदर्भ बिंदु (इस मामले में, पुरानी मानक दवा) के माध्यम से जोड़कर उन उपचारों की तुलना करने की अनुमति देता है जिनका कभी आमने-सामने परीक्षण नहीं किया गया है। उन्होंने देखा कि क्या रोगी लंबे समय तक जीवित रहे, क्या उनके ट्यूमर सिकुड़े, और बीमारी के बढ़ने में कितना समय लगा। उन्होंने यह देखने के लिए भी सावधानीपूर्वक गंभीर दुष्प्रभावों को ट्रैक किया कि क्या एक दृष्टिकोण दूसरे की तुलना में अधिक सुरक्षित था।
विश्लेषण ने पुष्टि की कि कई नए संयोजन उपचार वास्तव में पुराने मानक से बेहतर थे। विशेष रूप से, तीन उपचार प्रणालियों ने स्पष्ट उत्तरजीविता लाभ दिखाया, जिसमें रोगी पुरानी दवा वाले रोगियों की तुलना में अधिक समय तक जीवित रहे। जब शोधकर्ताओं ने ब्लॉकर के दो समूहों को समग्र रूप से देखा, तो डेटा ने उस समूह के पक्ष में मामूली बढ़त का सुझाव दिया जो रक्त वाहिका वृद्धि को रोकने के लिए एक विशिष्ट एंटीबॉडी का उपयोग करता है। यह समूह व्यापक अवरोधकों का उपयोग करने वाले समूह की तुलना में रोगियों को लंबे समय तक जीवित रखने और ट्यूमर को बेहतर तरीके से सिकोड़ने में अधिक सफल प्रतीत हुआ। हालांकि, शोधकर्ताओं ने एक दवा वर्ग की दूसरे पर जीत घोषित करने से परहेज किया। इसके बजाय, उन्होंने साक्ष्य के व्यवस्थित होने के तरीके में एक मौलिक दोष की खोज की।
मुख्य समस्या यह थी कि दवा का चयन प्राप्त करने वाले रोगियों से स्वतंत्र नहीं था। परीक्षण दुनिया भर के रोगियों का यादृच्छिक मिश्रण नहीं थे; वे भूगोल और लिवर रोग के अंतर्निहित कारणों के आधार पर अत्यधिक क्लस्टर (समूहबद्ध) थे। एंटीबॉडी-आधारित ब्लॉकर का उपयोग करने वाले परीक्षण लगभग विशेष रूप से चीन में किए गए थे, जहाँ अधिकांश रोगियों को हेपेटाइटिस बी वायरस के कारण लिवर कैंसर था। इसके विपरीत, व्यापक अवरोधकों का उपयोग करने वाले परीक्षणों में अन्य क्षेत्रों के अधिक रोगी और लिवर रोग के विभिन्न कारण शामिल थे। चूंकि हेपेटाइटिस बी वायरस यह ज्ञात है कि वह प्रतिरक्षा प्रणाली को उपचार के प्रति अलग तरह से प्रतिक्रिया करने के लिए प्रेरित करता है, शोधकर्ताओं ने पाया कि एंटीबॉडी समूह की स्पष्ट सफलता को इस तथ्य द्वारा भी समझाया जा सकता है कि वे एक विशिष्ट जनसंख्या का उपचार कर रहे थे, न कि स्वयं दवा के कारण। दो कारक—दवा का प्रकार और रोगी का प्रकार—एक दूसरे के साथ इतने मजबूती से जुड़े हुए थे कि सांख्यिकीय मॉडल उन्हें अलग नहीं कर सके।
इसका अर्थ यह है कि चिकित्सा दिशानिर्देशों में अक्सर उद्धृत रैंकिंग, जो एक दवा वर्ग को दूसरे से ऊपर रखती हैं, वास्तव में उपलब्ध अध्ययनों के विशिष्ट रोगी मिश्रण का वर्णन करती हैं, न कि दवाओं के सार्वभौमिक सत्य का। शोधकर्ताओं ने पाया कि यदि आप इन अंतरों के लिए समायोजन करने का प्रयास करते हैं, तो वह लाभ गायब हो जाता है या निश्चितता के साथ मापना असंभव हो जाता है। डेटा में यह बताने के लिए पर्याप्त जानकारी नहीं है कि क्या एंटीबॉडी बेहतर है, या क्या चीनी परीक्षणों के रोगी संयोग से किसी भी उपचार के प्रति बेहतर प्रतिक्रिया दे रहे थे। केवल तुलनाएं जो स्पष्ट और विश्वसनीय रहती हैं, वे हैं जो एक ही परीक्षण के भीतर की जाती हैं, जहाँ रोगियों को यादृच्छिक रूप से विभिन्न समूहों में आवंटित किया जाता है। उदाहरण के लिए, शोधकर्ता विश्वास के साथ कह सकते थे कि व्यापक अवरोधकों ने एंटीबॉडी-आधारित दवाओं की तुलना में बहुत अधिक बार त्वचा और पैर की एक विशिष्ट प्रतिक्रिया उत्पन्न की, जो एक ऐसा अंतर था जो रोगी जनसंख्या की परवाह किए बिना बना रहा।
अंततः, अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि वर्तमान साक्ष्य आधार निश्चित रूप से यह उत्तर नहीं दे सकता कि दवाओं का कौन सा वर्ग श्रेष्ठ है। वर्तमान में उपचार निर्णयों को निर्देशित करने वाली रैंकिंग प्रतिभागियों के भूगोल और वायरल इतिहास को दर्शाती है, न कि दवाओं के आंतरिक गुण को। इस प्रश्न को वास्तव में हल करने के लिए, चिकित्सा समुदाय को या तो एक विशाल परीक्षण की आवश्यकता होगी जो एक ही समूह के रोगियों में दोनों दृष्टिकोणों की सीधे तुलना करे, या सभी मौजूदा परीक्षणों से व्यक्तिगत रोगी डेटा का एक पूल्ड विश्लेषण (एकत्रित विश्लेषण) चाहिए होगा। जब तक ऐसा नहीं होता, एंटीबॉडी समूह में देखी गई मामूली बढ़त को सावधानी के साथ देखा जाना चाहिए। ये निष्कर्ष एक अनुस्मारक के रूप में कार्य करते हैं कि जटिल चिकित्सा अनुसंधान में, डेटा एकत्र करने का तरीका कभी-कभी एक ऐसी कहानी बता सकता है जो एक दवा की सफलता की तरह दिखती है, लेकिन वास्तव में उन लोगों की कहानी होती है जिन्होंने उसे लिया था।
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