Evaluating the Predictive Contribution of Receptor-Specific Docking Interactions to Aminergic GPCR Selectivity
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि जबकि मॉलिक्यूलर डॉकिंग एमिनर्जिक GPCRs के लिए बाइंडिंग पोज़ेस को सटीक रूप से पुनरुत्पादित कर सकती है और विशिष्ट रिसेप्टर-लिगैंड इंटरैक्शन की पहचान कर सकती है, इन डॉकिंग-व्युत्पन्न विशेषताओं को भविष्य कहनेवाला मॉडलों (predictive models) में शामिल करने से केवल लिगैंड-आधारित दृष्टिकोणों की तुलना में बाइंडिंग चयनात्मकता (binding selectivity) की भविष्यवाणी में लगातार सुधार नहीं होता है।
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मानव शरीर एक विशाल रासायनिक संदेशवाहकों के नेटवर्क पर निर्भर करता है जो दिल की धड़कन तेज होने से लेकर अचानक मूड बदलने तक, सब कुछ नियंत्रित करने के लिए समन्वय करता है। ये संकेत कोशिका की सतहों में धंसे हुए प्रोटीनों के एक परिवार द्वारा प्राप्त किए जाते हैं, जो विशेष तालों की तरह कार्य करते हैं जिन्हें केवल विशिष्ट चाबियाँ ही खोल सकती हैं। जब एक दवा का अणु इन तालों में से एक में फिट बैठता है, तो यह एक प्रतिक्रिया को सक्रिय करता है, लेकिन कभी-कभी चाबी गलत ताले के बहुत समान होती है। यह आकस्मिक मेल, जिसे क्रॉस-रिएक्टिविटी (cross-reactivity) कहा जाता है, अनचाहे दुष्प्रभावों का कारण बन सकता है। वैज्ञानिक लंबे समय से यह अनुमान लगाने की कोशिश कर रहे हैं कि कौन सी दवाएं अपने इच्छित लक्ष्य से जुड़ेंगी और कौन सी दवाएं गड़बड़ी करने के लिए भटक जाएंगी। ऐसा करने के लिए, वे अक्सर कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करते हैं जो यह सिम्युलेट करते हैं कि एक दवा का अणु प्रोटीन की जेब (pocket) में भौतिक रूप से कैसे फिट होता है, ठीक वैसे ही जैसे एक चाबी को ताले में लगाकर यह देखना कि क्या वह घूमती है। उम्मीद यह रही है कि जहाँ दवा प्रोटीन को छूती है, उन विशिष्ट बिंदुओं को देखकर, कंप्यूटर इस बात का बेहतर अनुमान लगा सकेंगे कि कोई दवा सटीक होगी या अव्यवस्थित।
एक शोधकर्ता ने यह परीक्षण करने के लिए हाथ लगाया कि क्या ये विस्तृत कंप्यूटर सिमुलेशन वास्तव में हमारी दवा की चयनात्मकता (selectivity) को पहचानने की क्षमता में सुधार करते हैं, या क्या केवल दवा का रासायनिक आकार ही पूरी कहानी बताने के लिए पर्याप्त है। उन्होंने अमीनो-एमीनिक जी-प्रोटीन-कपल रिसेप्टर्स (aminergic G protein-coupled receptors) नामक प्रोटीनों के एक समूह पर ध्यान केंद्रित किया, जो सेरोटोनिन और डोपामाइन जैसे न्यूरोट्रांसमीटरों के संकेतों को प्रसारित करने में शामिल हैं। वैज्ञानिक ने विभिन्न यौगिकों (compounds) के इन पांच रिसेप्टर्स के साथ कैसे परस्पर क्रिया की, इसके डेटा को एकत्र किया। सबसे पहले, उन्होंने अपने कंप्यूटर मॉडल का परीक्षण करने के लिए ज्ञात दवाओं को इन प्रोटीन संरचनाओं के भीतर बिल्कुल सटीक स्थितियों में फिर से बनाने (redocking) का प्रयास किया। मॉडल तीन रिसेप्टर्स के लिए अच्छी तरह से काम कर रहे थे, उन्होंने उच्च सटीकता के साथ दवाओं की ज्ञात स्थितियों को सफलतापूर्वक पुनरुत्पादित किया। हालांकि, मॉडल अन्य दो रिसेप्टर्स के लिए सही स्थिति खोजने में विफल रहे, भले ही शोधकर्ता ने अपने खोज मापदंडों (parameters) को समायोजित किया हो। इस प्रारंभिक चरण ने स्पष्ट कर दिया कि एक कंप्यूटर की सही स्थान खोजने की क्षमता इस बात की गारंटी नहीं देती कि वह एक अच्छी दवा और एक बुरी दवा के बीच अंतर कर पाएगा।
जब शोधकर्ता ने हजारों संभावित दवा उम्मीदवारों की जांच करने के लिए अपने मॉडलों का उपयोग 'डेकॉय' (decoy) अणुओं के एक सेट के विरुद्ध किया, तो परिणाम मिले-जुले रहे। दो रिसेप्टर्स के लिए, मॉडलों ने सक्रिय दवाओं को डेकॉय से अलग करने की मध्यम क्षमता दिखाई। लेकिन एक रिसेप्टर के लिए, मॉडल एक रैंडम अनुमान (random guess) से बेहतर प्रदर्शन नहीं कर सका, जबकि इसने पहले ही दवा की स्थिति को सफलतापूर्वक पुनर्निर्मित किया था। यह विसंगति बताती है कि केवल यह जानना कि एक दवा प्रोटीन के भीतर कहाँ स्थित है, उसके व्यवहार की भविष्यवाणी करने के लिए पर्याप्त नहीं है। शोधकर्ता ने दवाओं और प्रोटीनों के बीच भौतिक संपर्कों (physical contacts) की गहराई से जांच की। उन्होंने पाया कि हालांकि तीनों रिसेप्टर्स में कुछ सामान्य संपर्क बिंदु साझा थे, लेकिन आसपास के क्षेत्र काफी भिन्न थे। उन्होंने यौगिकों के एक विशिष्ट सेट की जांच की, जिनमें से कुछ कई रिसेप्टर्स से जुड़ने के लिए जाने जाते थे और कुछ चयनात्मक थे, जो केवल एक से जुड़ते थे। इन दवाओं के प्रोटीन के भीतर कंप्यूटर-जनित चित्रों का विश्लेषण करके, उन्होंने संपर्क के विशिष्ट पैटर्न की पहचान की, जैसे कि साल्ट ब्रिज (salt bridges) और हाइड्रोजन बॉन्ड, जो चयनात्मक और प्रॉमिसक्यूअस (promiscuous/बहुमुखी) यौगिकों के बीच भिन्न थे।
शोधकर्ता ने फिर सबसे महत्वपूर्ण प्रश्न पूछा: यदि वे इन विशिष्ट संपर्क पैटर्न को एक कंप्यूटर प्रोग्राम में फीड करते हैं जो दवा के व्यवहार की भविष्यवाणी करने के लिए डिज़ाइन किया गया है, तो क्या प्रोग्राम अपने काम में बेहतर होगा? उन्होंने एक ऐसे मॉडल की तुलना की जो केवल दवाओं की रासायनिक संरचना को देखता था, बनाम उन मॉडलों से जिसमें सिमुलेशन से प्राप्त विस्तृत इंटरैक्शन मैप्स भी शामिल थे। परिणाम आश्चर्यजनक थे। यह जानकारी जोड़ने कि दवा ने प्रोटीन को कैसे छुआ, ने भविष्यवाणियों में लगातार सुधार नहीं किया। वास्तव में, कुछ प्रकार के संपर्क विवरणों को शामिल करने से भविष्यवाणियां थोड़ी खराब हो गईं। एकमात्र छोटा सुधार एक एकल, सामान्य एंकर पॉइंट (anchor point) के बारे में जानकारी जोड़ने से आया जो सभी रिसेप्टर्स के बीच साझा किया गया था, लेकिन यह लाभ भी इतना मामूली था कि यह आसानी से संयोग के कारण हो सकता था। अध्ययन ने निष्कर्ष निकाला कि हालांकि कंप्यूटर मॉडल हमें भौतिक विवरण दिखा सकते हैं कि एक दवा कैसे फिट होती है, लेकिन ये विवरण यह भविष्यवाणी करने में बेहतर नहीं थे कि दवा चयनात्मक होगी या प्रॉमिसक्यूअस।
यह निष्कर्ष इस धारणा को चुनौती देता है कि अधिक संरचनात्मक विवरण हमेशा बेहतर भविष्यवाणियों की ओर ले जाता है। शोधकर्ता ने पाया कि एक दवा की स्थिति को पुनर्गठित करने की क्षमता और उसकी चयनात्मकता की भविष्यवाणी करने की क्षमता, दो अलग-अलग कौशल हैं। एक मॉडल किसी दवा को सही स्थान पर रखने में उत्कृष्ट हो सकता है, लेकिन फिर भी यह बताने में विफल हो सकता है कि वह दवा दुष्प्रभाव पैदा करेगी या नहीं। अध्ययन बताता है कि इस विशिष्ट प्रोटीन समूह के लिए, दवा के रासायनिक फिंगरप्रिंट में ही उसके व्यवहार की भविष्यवाणी करने के लिए आवश्यक अधिकांश जानकारी निहित है, और प्रोटीन संपर्कों का जटिल मानचित्र जोड़ना आवश्यक रूप से मदद नहीं करता है। लेखक ने उल्लेख किया कि उनका डेटासेट अपेक्षाकृत छोटा था और भविष्य के कार्यों में बड़े समूहों में दवाओं और विभिन्न प्रकार के प्रोटीनों की आवश्यकता होगी ताकि यह देखा जा सके कि क्या ये परिणाम व्यापक रूप से लागू होते हैं। फिलहाल, यह कार्य एक अनुस्मारक के रूप में कार्य करता है कि ड्रग डिस्कवरी की इस जटिल दुनिया में, ताले की स्पष्ट तस्वीर होने का मतलब यह नहीं है कि हम यह अनुमान लगा सकें कि कौन सी चाबियाँ किसी चीज़ को तोड़े बिना उसे घुमा पाएंगी।
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