Lineage plasticity and tumor microenvironment transcriptional features define a novel aggressive state in pediatric rhabdomyosarcoma

कैंसर को अक्सर अनियंत्रित विकास के रोग के रूप में देखा जाता है, लेकिन कई ट्यूमर के लिए असली खतरा उनकी बदलने की क्षमता में निहित होता है। जिस तरह एक कुशल अभिनेता बदलते हुए पटकथा के अनुसार अपनी भूमिका बदल सकता है, उसी तरह कैंसर कोशिकाएं उपचार से बचने और प्रतिकूल वातावरण में फलने-फूलने के लिए अपनी पहचान बदल सकती हैं। यह क्षमता, जिसे 'वंशगत लचीलापन' (lineage plasticity) कहा जाता है, कोशिकाओं को अपनी मूल विशेषताओं को त्यागने और एक नई, अक्सर अधिक खतरनाक पहचान अपनाने की अनुमति देती है। कुछ कैंसरों में, यह बदलाव ट्यूमर को विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं की नकल करने में मदद करता है, जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए इसे पहचानना और डॉक्टरों के लिए इसका इलाज करना कठिन हो जाता है। हालांकि यह घटना त्वचा और अंगों के कैंसर में अच्छी तरह से ज्ञात है, लेकिन कोमल ऊतक वाले ट्यूमर (soft tissue tumors), जो मांसपेशियों और संयोजी ऊतकों से उत्पन्न होते हैं, में इसकी भूमिका एक रहस्य बनी हुई है। यह समझना कि क्या ये ट्यूमर भी अपनी पहचान को नया रूप दे सकते हैं, अत्यंत महत्वपूर्ण है, क्योंकि यदि वे ऐसा कर सकते हैं, तो यह समझा सकता है कि क्यों कुछ रोगी मानक उपचारों पर प्रतिक्रिया नहीं देते हैं और क्यों यह बीमारी इतनी भीषणता के साथ वापस आती है।

रैबडोमायोसार्कोमा (Rhabdomyosarcoma) एक दुर्लभ लेकिन आक्रामक कैंसर है जो मुख्य रूप से बच्चों और युवाओं को प्रभावित करता है। यह कंकाल की मांसपेशियों का एक ट्यूमर है, फिर भी यह अक्सर शरीर के उन हिस्सों में दिखाई देता है जहाँ मांसपेशियां कम होती हैं, जो यह सुझाव देता है कि यह बीमारी उस ऊतक से अधिक कि नहीं जहाँ से यह शुरू होती है, बल्कि एक दोषपूर्ण जेनेटिक प्रोग्राम द्वारा संचालित होती है। कीमोथेरेपी, सर्जरी और रेडिएशन की प्रगति के बावजूद, कुछ रोगी समूहों के लिए जीवित रहने की दर अभी भी काफी कम बनी हुई है। डॉक्टर वर्तमान में इन ट्यूमर को सूक्ष्मदर्शी (microscope) के नीचे उनके स्वरूप या विशिष्ट आनुवंशिक उत्परिवर्तन (genetic mutations) के आधार पर वर्गीकृत करते हैं, लेकिन ये श्रेणियां हमेशा यह भविष्यवाणी नहीं कर पातीं कि कौन जीवित रहेगा और कौन नहीं। इन ट्यूमर को देखने के लिए एक नए तरीके की स्पष्ट आवश्यकता है, जो उनके स्थिर स्वरूप से परे जाकर उनके व्यवहार को संचालित करने वाली गतिशील शक्तियों को समझ सके।

मिलान में नेशनल ट्यूमर इंस्टीट्यूट के शोधकर्ताओं की एक टीम इस पहेली के लापता हिस्से को खोजने के लिए निकल पड़ी। उन्होंने दो विशिष्ट जैविक विशेषताओं पर ध्यान केंद्रित किया: ट्यूमर का आंतरिक प्रोग्रामिंग और इसके आसपास का वातावरण। उन्होंने एक विशिष्ट प्रकार के कोशिकीय परिवर्तन के संकेतों की तलाश की जो अक्सर प्रोस्टेट कैंसर में देखा जाता है, जहाँ कोशिकाएं 'न्यूरोएंडोक्राइन अवस्था' की ओर झुक जाती हैं, एक ऐसा रूपांतरण जो आमतौर पर एक बहुत ही आक्रामक बीमारी का संकेत देता है। साथ ही, उन्होंने मास्ट कोशिकाओं (mast cells) की उपस्थिति की जांच की, जो अन्य कैंसर में एक प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिकाएं हैं, जिन्होंने दिखाया है कि वे इस तरह के खतरनाक रूपांतरण पर एक ब्रेक के रूप में कार्य करती हैं। शोधकर्ताओं ने परिकल्पना की कि यदि रैबडोमायोसार्कोमा ट्यूमर में आक्रामक प्रोग्रामिंग का उच्च स्तर है लेकिन इन सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा कोशिकाओं की बहुत कमी है, तो यह एक विशेष रूप से घातक अवस्था हो सकती है जिसे वर्तमान परीक्षण मिस कर रहे हैं।

इसका परीक्षण करने के लिए, टीम ने 61 रैबडोमायोसार्कोमा रोगियों के जेनेटिक डेटा का विश्लेषण किया। उन्होंने प्रत्येक ट्यूमर नमूने को स्कोर करने के लिए एक कंप्यूटर-आधारित विधि का उपयोग किया, जिसमें आक्रामक न्यूरोएंडोक्राइन जैसी जीन की उपस्थिति और सुरक्षात्मक मास्ट सेल जीन की अनुपस्थिति की तलाश की गई। विश्लेषण ने रोगी आबादी में एक स्पष्ट विभाजन दिखाया। एक समूह के ट्यूमर में आक्रामक प्रोग्रामिंग का उच्च स्तर और बहुत कम मास्ट कोशिकाएं देखी गईं, जबकि दूसरे समूह में इसके विपरीत पैटर्न दिखा। उल्लेखनीय रूप से, यह विभाजन बीमारी की पारंपरिक श्रेणियों पर निर्भर नहीं था। आक्रामक पैटर्न उन ट्यूमर में भी दिखाई दिया जो सूक्ष्मदर्शी के नीचे अलग दिखते थे और अलग-अलग उम्र के रोगियों में भी, जो इन कैंसरों के वर्गीकरण की मौजूदा सीमाओं को पार कर गया।

शोधकर्ताओं ने इस नव-पहचानी गई अवस्था को 'प्लास्टिसिटी-एसोसिएटेड एग्रेसिव स्टेट' (Plasticity-Associated Aggressive State) या PAAS नाम दिया। जब उन्होंने रोगियों के नैदानिक परिणामों (clinical outcomes) को देखा, तो अंतर स्पष्ट था। जिन रोगियों के ट्यूमर PAAS श्रेणी में आए, उनमें दूसरे समूह की तुलना में मृत्यु का जोखिम काफी अधिक था। यह तब भी सच था जब शोधकर्ताओं ने अन्य ज्ञात जोखिम कारकों, जैसे कि ट्यूमर का आकार, क्या यह शरीर के अन्य हिस्सों में फैल गया है, या विशिष्ट जेनेटिक म्यूटेशन को ध्यान में रखा। वास्तव में, PAAS सिग्नेचर ने जीवित रहने की भविष्यवाणी करने की क्षमता में सुधार किया, जो मानक जोखिम समूहों द्वारा प्रदान किए जाने वाले विवरण से भी बेहतर था। यह सुझाव देता है कि ट्यूमर की अवस्था केवल उसके प्रकार का प्रतिबिंब नहीं है, बल्कि एक गतिशील स्थिति है जो बीमारी को आगे बढ़ाती है।

इन ट्यूमर को इतना खतरनाक क्या बनाता है, इसे समझने के लिए शोधकर्ताओं ने PAAS समूह की जेनेटिक गतिविधि की गहराई से जांच की। उन्होंने पाया कि ये ट्यूमर तीव्र गतिविधि की स्थिति में थे, जहाँ कोशिकाएं प्रोटीन बनाने और अपने डीएनए को रेप्लिकेट करने के लिए अत्यधिक काम कर रही थीं, जो तीव्र विकास को ईंधन दे रहा था। साथ ही, ट्यूमर ने अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली के संकेतों की आवाज़ को कम कर दिया था। वे प्रभावी रूप से शरीर की रक्षा प्रणाली से छिप रहे थे, जिससे एक शांत क्षेत्र बन गया जहाँ कैंसर बिना किसी बाधा के बढ़ सके। तीव्र विकास और प्रतिरक्षा बचाव (immune evasion) का यह संयोजन रोग की प्रगति के लिए एक आदर्श स्थिति (perfect storm) बनाता है। अध्ययन ने यह भी पुष्टि की कि यह अवस्था केवल एक अकेले प्रकार के रैबडोमायोसार्कोमा तक सीमित नहीं है, बल्कि विभिन्न उप-प्रकारों (subtypes) में दिखाई देती है, जो इस विचार को पुख्ता करती है कि यह बीमारी की एक मौलिक जैविक विशेषता है न कि कोई दुर्लभ विसंगति।

टीम केवल कंप्यूटर मॉडल तक ही सीमित नहीं रही। यह सुनिश्चित करने के लिए कि उनके निष्कर्ष वास्तविक हैं और केवल सांख्यिकीय त्रुटि नहीं हैं, उन्होंने रोगियों के एक स्वतंत्र समूह के डेटासेट पर इस सिद्धांत का परीक्षण किया। हालांकि दूसरे समूह में रोगियों की कम संख्या के कारण परिणाम उतनी सांख्यिकीय निश्चितता तक नहीं पहुंचे, लेकिन रुझान वही था: आक्रामक सिग्नेचर और कम प्रतिरक्षा उपस्थिति वाले ट्यूमर के परिणाम खराब रहे। विभिन्न समूहों के रोगियों में यह निरंतरता इस विचार को मजबूत करती है कि यह एक वास्तविक और पुनरुत्पादक (reproducible) घटना है। इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने सिंगल-सेल डेटा का भी उपयोग किया, जो वैज्ञानिकों को पूरे ट्यूमर के औसत के बजाय व्यक्तिगत कोशिकाओं की गतिविधि देखने की अनुमति देता है। इस विश्लेषण ने दिखाया कि आक्रामक सिग्नेचर उन कोशिकाओं में केंद्रित था जो सक्रिय रूप से विभाजित हो रही थीं, जिससे पुष्टि हुई कि सबसे खतरनाक कोशिकाएं वे हैं जो ट्यूमर के विस्तार को चला रही हैं।

अंत में, शोधकर्ता यह भी देखना चाहते थे कि क्या इन जेनेटिक पैटर्न को नग्न आंखों से देखा जा सकता है। उन्होंने अपने अध्ययन से कुछ प्रमुख मार्करों को चुना, जिसमें EZH2 नामक एक प्रोटीन शामिल है, जो आक्रामक ट्यूमर में अत्यधिक सक्रिय था, और मास्ट कोशिकाओं के लिए एक मार्कर। अपने रोगियों के ऊतक नमूनों पर मानक प्रयोगशाला स्टेनिंग तकनीकों का उपयोग करते हुए, उन्होंने पाया कि आक्रामक जेनेटिक प्रोफाइल वाले ट्यूमर में वास्तव में EZH2 का उच्च स्तर और बहुत कम मास्ट कोशिकाएं थीं। हालांकि परीक्षण किए गए नमूनों की संख्या कम थी, लेकिन दृश्य प्रमाण जेनेटिक डेटा से मेल खाते थे, जिससे पता चलता है कि इस नई अवस्था की पहचान अस्पतालों में पहले से उपलब्ध उपकरणों का उपयोग करके की जा सकती है। यह एक महत्वपूर्ण कदम है, क्योंकि इसका अर्थ है कि डॉक्टर अंततः इन सरल स्टेनों का उपयोग करके उच्च जोखिम वाले रोगियों की पहचान कर सकेंगे जिन्हें अधिक गहन उपचार की आवश्यकता है।

इस 'प्लास्टिसिटी-एसोसिएटेड एग्रेसिव स्टेट' की खोज रैबडोमायोसार्कोमा को देखने के लिए एक नया दृष्टिकोण प्रदान करती है। यह सुझाव देती है कि बीमारी का सबसे खतरनाक पहलू वह विशिष्ट जेनेटिक म्यूटेशन नहीं है जो किसी रोगी में है, बल्कि वह गतिशील अवस्था है जिसमें ट्यूमर प्रवेश कर चुका है। इस आक्रामक, प्रतिरक्षा-बचाव मोड में बदले हुए ट्यूमर की पहचान करके, डॉक्टर रोगियों को अधिक सटीक रूप से वर्गीकृत कर सकते हैं, जिससे उच्चतम जोखिम वाले लोगों को अधिक आक्रामक देखभाल मिल सके और दूसरों को अनावश्यक विषाक्तता (toxicity) से बचाया जा सके। अध्ययन एक संभावित कमजोरी की ओर भी इशारा करता है: मास्ट कोशिकाओं की अनुपस्थिति। यदि ये प्रतिरक्षा कोशिकाएं वास्तव में इस आक्रामक अवस्था पर प्राकृतिक ब्रेक हैं, तो यह समझना कि इन कोशिकाओं को वापस कैसे लाया जाए या इनके कार्य की नकल कैसे की जाए, उपचार के नए द्वार खोल सकता है।

यह कार्य यह दावा नहीं करता है कि इसने रैबडोमायोसार्कोमा की समस्या को हल कर दिया है, लेकिन इसने इस बीमारी के उस अंधेरे कोने को रोशन किया है जो पहले अनदेखा था। यह कैंसर कोशिका की आंतरिक मशीनरी और इसके आसपास के बाहरी वातावरण के बीच के अंतर को पाटता है, यह दिखाते हुए कि वे एक घातक अवस्था बनाने के लिए मिलकर कैसे काम करते हैं। निदान का सामना कर रहे परिवारों के लिए, आशा इस नई समझ में निहित है। सबसे खतरनाक ट्यूमर के विशिष्ट जैविक हस्ताक्षर को पहचानकर, विज्ञान इस बीमारी के अनुकूल होने वाले उपचारों को तैयार करने की दिशा में एक कदम करीब पहुँच गया है। आगे का रास्ता रोगियों के बड़े समूहों में इन निष्कर्षों को प्रमाणित करने और इस अवस्था के विशिष्ट तंत्रों को लक्षित करने के माध्यम से इस बीमारी पर विजय पाने की दिशा में काम करने में निहित है।