Glioblastoma Cells with Adaptive Temozolomide Resistance andAbsent MGMT Expression Exhibit Enhanced Susceptibility to Zika Virus Oncolysis
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि अनुकूलित टेमोज़ोलमाइड प्रतिरोध और अनुपस्थित MGMT अभिव्यक्ति वाले ग्लियोब्लास्टोमा कोशिकाएं ज़िका वायरस ऑन्कोलिसिस के प्रति बढ़ी हुई संवेदनशीलता प्रदर्शित करती हैं, जो यह सुझाव देता है कि MGMT स्थिति तर्कसंगत संयोजन वायरोथेरेपी के मार्गदर्शन के लिए एक प्रमुख बायोमार्कर के रूप में कार्य करती है।
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ब्रेन कैंसर, विशेष रूप से ग्लियोब्लास्टोमा नामक एक प्रकार का कैंसर, इलाज के लिए सबसे कठिन बीमारियों में से एक है। मानक दृष्टिकोण में ट्यूमर के जितना संभव हो सके उतना हिस्से को निकालने के लिए सर्जरी, उसके बाद रेडिएशन और टेमोज़ोलोमाइड (temozolomide) नामक एक कीमोथेरेपी दवा शामिल है। यह दवा कैंसर कोशिकाओं के भीतर डीएनए को नुकसान पहुँचाकर काम करती है, जिससे उन्हें विभाजित होने से रोका जा सके और अंततः उन्हें मारा जा सके। हालाँकि, कई ट्यूमर इस क्षति की मरम्मत करने का एक तरीका विकसित कर लेते हैं, जिससे वे जीवित रहने और वापस बढ़ने में सक्षम होते हैं। इस मरम्मत प्रक्रिया में एक प्रमुख भूमिका निभाने वाला एंजाइम MGMT है। जब यह एंजाइम सक्रिय होता है, तो यह एक आणविक इरेज़र (molecular eraser) की तरह कार्य करता है, जो कीमोथेरेपी द्वारा किए गए विशिष्ट नुकसान को ठीक कर देता है। जिन रोगियों के ट्यूमर में इस एंजाइम का स्तर उच्च होता है, वे अक्सर मानक दवा के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया नहीं देते हैं, जबकि कम स्तर वाले रोगी लंबे समय तक जीवित रहते हैं। क्योंकि यह बीमारी अक्सर वापस आती है, इसलिए वैज्ञानिक इन प्रतिरोधी कोशिकाओं पर हमला करने के नए तरीके खोज रहे हैं, जिसमें ऐसे वायरस का उपयोग शामिल है जो स्वस्थ ऊतकों को नुकसान पहुँचाए बिना चुनिंदा रूप से कैंसर कोशिकाओं को संक्रमित और नष्ट कर सकें।
इस अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने जांच की कि क्या ज़िका (Zika) नामक वायरस, जो जन्म दोषों का कारण बनने के लिए प्रसिद्ध है, का उपयोग उन ग्लियोब्लास्टोमा कोशिकाओं को मारने के लिए किया जा सकता है जो कीमोथेरेपी के प्रति प्रतिरोधी हो गई थीं। वे यह भी देखना चाहते थे कि क्या MGMT मरम्मत एंजाइम की उपस्थिति यह प्रभावित करती है कि वायरस कितनी अच्छी तरह काम करता है। टीम ने प्रयोगशाला में उगाए गए छह अलग-अलग प्रकार के ग्लियोब्लास्टोमा कोशिकाओं से शुरुआत की और उन्हें एक महीने तक कीमोथेरेपी दवा की धीरे-धीरे बढ़ती खुराक के संपर्क में रखा। यह प्रक्रिया इस तरह डिज़ाइन की गई थी कि यह नकल कर सके कि कैसे उपचार के दौरान एक ट्यूमर प्रतिरोध विकसित करता है। कुछ सेल लाइनों ने दवा के बावजूद जीवित रहना और बढ़ते रहना जारी रखा, जबकि अन्य का विकास रुक गया या वे मर गईं। शोधकर्ताओं ने फिर इन प्रतिरोधी कोशिकाओं का ज़िका वायरस के विरुद्ध परीक्षण किया ताकि यह देखा जा सके कि क्या वे कोशिकाएं जिन्होंने दवा को अनदेखा करना सीख लिया था, वे वायरस को भी अनदेखा करने में सक्षम होंगी।
परिणामों ने कुछ अप्रत्याशित दिखाया। कोशिकाएं जो कीमोथेरेपी से बच गई थीं, वे वायरस के प्रति प्रतिरोषु नहीं थीं; वास्तव में, वे मूल, गैर-प्रतिरोधी कोशिकाओं की तरह ही इसके प्रति संवेदनशील थीं। हालाँकि, जब शोधकर्ताओं ने विभिन्न प्रकार की प्रतिरोधी कोशिकाओं का बारीकी से निरीक्षण किया, तो उन्होंने एक स्पष्ट विभाजन पाया। कुछ कोशिकाओं ने व्यवहार बदलकर दवा के अनुकूल ढलना सीखा था, जबकि अन्य शुरू से ही जिद्दी रूप से प्रतिरोधी बनी हुई थीं। जो कोशिकाएं दवा के अनुकूल ढल गई थीं, वे ज़िका वायरस के प्रति बहुत अधिक संवेदनशील थीं। उन्होंने वायरस को तेजी से बढ़ने दिया और संक्रमित होने पर वे जल्दी मर गईं। इसके विपरीत, जो कोशिकाएं स्वाभाविक रूप से दवा के प्रति प्रतिरोधी थीं, वे वायरस के प्रति भी बेहतर प्रतिरोध रखती थीं। इन दो समूहों के बीच मुख्य अंतर MGMT एंजाइम का स्तर था। जो कोशिकाएं दवा के अनुकूल ढल गई थीं, उनमें इस एंजाइम को बनाने की क्षमता समाप्त हो गई थी, जिससे वे वायरस द्वारा किए गए नुकसान की मरम्मत करने में असमर्थ रह गईं। स्वाभाविक रूप से प्रतिरोधी कोशिकाओं में अभी भी उच्च स्तर का एंजाइम था, जिसने वायरल हमले से बचने में उनकी मदद की।
यह पुष्टि करने के लिए कि इस एंजाइम की कमी ही वायरस की सफलता का कारण थी, वैज्ञानिकों ने प्रतिरोधी कोशिकाओं में एंजाइम के कार्य को रोकने के लिए एक रसायन का उपयोग किया। जब उन्होंने ऐसा किया, तो जो कोशिकाएं पहले वायरस से सुरक्षित थीं, वे अचानक असुरक्षित हो गईं। वायरस उनके माध्यम से आसानी से संक्रमित होने, तेजी से बढ़ने और कोशिका मृत्यु का काफी अधिक कारण बनने में सक्षम हो गया। इस प्रयोग ने सिद्ध कर दिया कि एंजाइम सक्रिय रूप से कैंसर कोशिकाओं की रक्षा कर रहा था। टीम ने वास्तविक रोगी नमूनों से उगाए गए ट्यूमर कोशिकाओं के छोटे, त्रि-आयामी (three-dimensional) समूहों पर इन निष्कर्षों का परीक्षण किया। ये क्लस्टर प्रयोगशाला में उगाई गई कोशिकाओं की तरह ही व्यवहार करते थे: जिनमें एंजाइम नहीं था उन्हें वायरस द्वारा नष्ट कर दिया गया, जबकि जिनमें एंजाइम था वे अधिक प्रतिरोधी थे।
अध्ययन सुझाव देता है कि MGMT एंजाइम की उपस्थिति या अनुपस्थिति उपचार के लिए एक मार्गदर्शक के रूप में कार्य कर सकती है। यदि किसी रोगी के ट्यूमर में इस एंजाइम का स्तर कम है, तो वह ज़िका वायरस के उपयोग से होने वाले उपचार के प्रति बहुत अच्छी प्रतिक्रिया दे सकता है। यदि ट्यूमर में उच्च स्तर है, तो केवल वायरस अकेले पर्याप्त नहीं होगा, लेकिन एंजाइम को रोकने वाले दवा के साथ संयोजन इसे प्रभावी बना सकता है। हालाँकि ये निष्कर्ष आशाजनक हैं, शोधकर्ता नोट करते हैं कि उन्होंने कम संख्या में सेल लाइनों और रोगी नमूनों के साथ काम किया है, इसलिए यह पुष्टि करने के लिए कि यह दृष्टिकोण लोगों में कितनी अच्छी तरह काम करता है, बड़े अध्ययन की आवश्यकता है। यह कार्य मस्तिष्क कैंसर के इलाज के बारे में सोचने का एक नया तरीका उजागर करता है, जहाँ यह समझना कि एक ट्यूमर अपने आप को मरम्मत करने के लिए किन विशिष्ट आणविक उपकरणों का उपयोग करता है, डॉक्टरों को उस पर हमला करने के लिए सही वायरस चुनने में मदद कर सकता है।
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