Enrollment cuts and primary-outcome changes, not completion-date delays, predict the termination of industry phase 2–3 drug trials: a landmark analysis of ClinicalTrials.gov version histories

प्रत्येक नई दवा जो फार्मेसी के शेल्फ तक पहुँचती है, वह एक क्लिनिकल ट्रायल (नैदानिक परीक्षण) के रूप में अपनी यात्रा शुरू करती है, जो एक सावधानीपूर्वक नियोजित प्रयोग है जहाँ शोधकर्ता यह परीक्षण करते हैं कि क्या कोई दवा लोगों के लिए प्रभावी और सुरक्षित है। ये परीक्षण निजी मामले नहीं होते; कानून द्वारा, कंपनियों को उन्हें शुरू करने से पहले ClinicalTrials.gov नामक एक सार्वजनिक डेटाबेस में पंजीकृत करना अनिवार्य है। यह रजिस्ट्री एक सार्वजनिक बहीखाते की तरह कार्य करती है, जो परीक्षण के लक्ष्यों, इसमें कितने लोगों को शामिल करने की उम्मीद है, और यह कब समाप्त होने की योजना बना रहा है, इसका विवरण दर्ज करती है। परीक्षण के पूरे जीवनकाल के दौरान, जब योजनाएं बदलती हैं तो इन रिकॉर्ड्स को अपडेट किया जाता है। वर्षों से, उद्योग विशेषज्ञों और निवेशकों ने इन अपडेट्स को मौसम के पूर्वानुमान की तरह देखा है, उनका मानना था कि परीक्षण की समाप्ति तिथि में बार-बार होने वाली देरी इस बात का स्पष्ट चेतावनी संकेत है कि परियोजना विफल हो रही है और इसे रद्द किया जा सकता है। धारणा सरल थी: यदि कोई कंपनी समय सीमा को बार-बार आगे बढ़ाती रहती है, तो कुछ गलत है।

एक हालिया अध्ययन इस लंबे समय से चली आ रही धारणा को चुनौती देता है, जो न केवल एक परीक्षण की वर्तमान स्थिति को देखता है, बल्कि उसके सार्वजनिक रिकॉर्ड में किए गए परिवर्तनों के संपूर्ण इतिहास को भी देखता है। शोधकर्ता, लार्स कुलमैन ने फार्मास्युटिकल कंपनियों द्वारा प्रायोजित हजारों ड्रग ट्रायल्स का परीक्षण किया ताकि यह देखा जा सके कि रजिस्ट्री में कौन से विशिष्ट परिवर्तन वास्तव में यह भविष्यवाणी करते हैं कि एक परीक्षण को समय से पहले रोक दिया जाएगा। इन रिकॉर्ड्स के 'वर्जन हिस्ट्री' (संस्करण इतिहास) का विश्लेषण करके—जो अनिवार्य रूप से समय के साथ किए गए प्रत्येक संपादन को पढ़ना है—अध्ययन ने पाया कि वे चेतावनी संकेत जिन पर हर कोई नज़र रख रहा है, अक्सर भ्रामक होते हैं। देरी के बजाय, परेशानी के वास्तविक संकेत तब होते हैं जब कोई कंपनी अपने लक्षित प्रतिभागियों की संख्या कम कर देती है या दवा की सफलता को मापने के मुख्य मापदंड को बदल देती है।

इस निष्कर्ष तक पहुँचने के लिए, शोधकर्ता ने 2014 और 2021 के बीच शुरू हुए तेरह हजार से अधिक उद्योग-प्रायोजित ड्रग ट्रायल्स का एक विशाल डेटासेट एकत्र किया। इस समूह में से, लगभग चार हजार ट्रायल्स के एक यादृच्छिक नमूने (रैंडम सैंपल) को गहन जांच के लिए चुना गया। शोधकर्ता ने केवल अंतिम परिणाम को नहीं देखा; उन्होंने प्रत्येक परीक्षण की टाइमलाइन को उसी तरह से पुनर्गठित किया जैसा कि वह हुआ था, रिकॉर्ड के प्रत्येक संस्करण को उसके शुरू होने के क्षण से लेकर उसके पूरा होने या समाप्त होने तक पढ़ा। अध्ययन ने तीन विशिष्ट प्रकार के परिवर्तनों पर ध्यान केंद्रित किया जिन्हें जल्दी पहचाना जा सकता था: कितनी बार समापन की योजनाबद्ध तिथि को आगे बढ़ाया गया, क्या अनुमानित भर्ती संख्या में कम से कम एक-पंचहाई कटौती की गई, और क्या परीक्षण शुरू होने के बाद दवा की प्रभावशीलता को मापने के प्राथमिक तरीके को बदला गया था।

विश्लेषण के लिए 'लैंडमार्क अप्रोच' नामक पद्धति का उपयोग किया गया, जिसका अर्थ है कि शोधकर्ता ने परीक्षण के विशिष्ट बिंदुओं पर—शुरू होने के बारह, चौबीस और छत्तीस महीनों के बाद—ट्रायल की स्थिति को देखा और यह पूछा कि क्या उस समय तक देखे गए परिवर्तन भविष्य में परीक्षण के भाग्य की भविष्यवाणी कर सकते हैं। परिणाम चौंकाने वाले थे और इन्होंने सामान्य अंतर्ज्ञान को उलट दिया। अध्ययन में पाया गया कि समापन तिथि को स्थगित करने से, भले ही वह कई बार किया गया हो, यह भविष्यवाणी करने की कोई क्षमता नहीं थी कि परीक्षण को समाप्त कर दिया जाएगा। वास्तव में, अध्ययन में शामिल लगभग साठ प्रतिशत ट्रायल्स ने अपनी समाप्ति तिथि को कम से कम एक बार आगे बढ़ाया था, फिर भी उनके पूरा होने की संभावना उतनी ही थी जितने कि वे जिन्होंने कभी देरी नहीं की। डेटा बताता है कि एक देरी, केवल एक संशोधित योजना का रिकॉर्ड है, न कि विफल होती योजना का रिकॉर्ड।

इसके विपरीत, दो अन्य संकेतों ने ट्रायल के अंत के शक्तिशाली भविष्यवक्ता के रूप में कार्य किया। जब किसी प्रायोजक ने अपने अनुमानित नामांकन लक्ष्य को बीस प्रतिशत या उससे अधिक कम कर दिया, तो उन ट्रायल्स की तुलना में जिनका लक्ष्य बरकरार रखा गया था, उनके समाप्त होने की संभावना लगभग दोगुनी थी। यह संकेत सभी समय बिंदुओं पर सुसंगत था, जो पहले वर्ष या तीसरे वर्ष में होने पर भी एक मजबूत चेतावनी संकेत के रूप में दिखाई दिया। इसी तरह, प्राथमिक परिणाम माप (primary outcome measure) को बदलना—वह विशिष्ट पैमाना जिसका उपयोग यह तय करने के लिए किया जाता है कि दवा ने काम किया या नहीं—भी समाप्ति की उच्च संभावना से जुड़ा था। हालांकि यह संबंध नामांकन में कटौती जितना मजबूत नहीं था, लेकिन यह एक विश्वसनीय संकेतक था जो परीक्षण के पहले दो वर्षों के बाद स्पष्ट रूप से उभरा।

अध्ययन ने यह भी देखा कि ये संकेत एक साथ कैसे काम करते हैं। जब किसी ट्रायल में इनमें से कोई भी चेतावनी संकेत नहीं दिखते थे, तो उसके समाप्त होने की संभावना अठारह प्रतिशत थी। हालांकि, जब एक ट्रायल में तीनों संकेत दिखे—देरी से तिथियां, कम नामांकन और बदले हुए परिणाम—तो समाप्ति की संभावना बढ़कर चालीस प्रतिशत हो गई। यह पैटर्न तब भी बना रहा जब शोधकर्ता ने विशेष रूप से दवा परीक्षण के सबसे उन्नत चरण, जिसे 'फेज थ्री' कहा जाता है, पर ध्यान केंद्रित किया, जहाँ इन चेतावनी संकेतों वाले ट्रायल्स के लिए समाप्ति का जोखिम सबसे अधिक होता है। निष्कर्ष बताते हैं कि सार्वजनिक रिकॉर्ड में एक परीक्षण के स्वास्थ्य की एक छिपी हुई कहानी होती है जो चलती हुई समय सीमा के सरल अवलोकन की तुलना में कहीं अधिक सटीक है।

इस कार्य के निहितार्थ उन सभी के लिए महत्वपूर्ण हैं जो ड्रग डेवलपमेंट पाइपलाइन को समझने के लिए सार्वजनिक डेटा पर भरोसा करते हैं। निवेशक, कॉन्ट्रैक्ट रिसर्च ऑर्गनाइजेशन और यहाँ तक कि अन्य वैज्ञानिक जो संबंधित ट्रायल पर फॉलो-अप अध्ययन की योजना बना रहे हैं, अक्सर प्रतिस्पर्धी या संबंधित ट्रायल की स्थिरता का आकलन करने के लिए रजिस्ट्री का उपयोग करते हैं। अध्ययन संकेत देता है कि वे गलत संकेतक को देख रहे हैं। एक पूर्णता तिथि में देरी को 'रेड फ्लैग' (चेतावनी का संकेत) मानने का सामान्य अभ्यास डेटा द्वारा समर्थित नहीं है। इसके बजाय, परेशानी के वास्तविक शुरुआती मार्कर मरीजों को भर्ती करने की घटती महत्वाकांक्षा और सफलता को परिभाषित करने में मौलिक बदलाव हैं। ये परिवर्तन, जो सार्वजनिक रिकॉर्ड के वर्जन हिस्ट्री में दिखाई देते हैं, कैलेंडर की तारीख की तुलना में एक ट्रायल के भविष्य की बहुत स्पष्ट तस्वीर पेश करते हैं।

यह शोध यह दावा नहीं करता है कि यह ट्रायल्स के विफल होने के रहस्य को सुलझाता है, क्योंकि इसके कई कारण हो सकते हैं, जैसे व्यावसायिक निर्णय या सुरक्षा संबंधी चिंताएं। हालाँकि, यह सार्वजनिक रिकॉर्ड को पढ़ने के लिए एक ठोस, डेटा-संचालित तरीका प्रदान करता है जिससे यह पहचाना जा सके कि कौन से ट्रायल्स वास्तविक खतरे में हैं। इन वर्जन हिस्ट्री को स्वचालित (ऑटोमेट) करके, ऐसी जानकारी निकाली जा सकती है जो वर्तमान, स्थिर दृश्य (static view) में दिखाई नहीं देती है। अध्ययन का निष्कर्ष है कि रजिस्ट्री का इतिहास एक मूल्यवान उपकरण है, लेकिन केवल तभी जब हम सही संकेतों की व्याख्या करना सीख लें। वे देरी जिन्हें विशेषज्ञ दशकों से देखते आए हैं, वे केवल शोर (noise) साबित हुई हैं, जबकि नामांकन में कटौती और लक्ष्यों में बदलाव, उन ट्रायल्स की स्पष्ट, प्रारंभिक चेतावनियाँ हैं जो पूरे नहीं होंगे।