IGF1R trafficking is modulated by VPS25/ESCRT-II in mice and humans to control skeletal fate commitment

मानव शरीर निर्माण का एक चमत्कार है, जो अपेक्षाकृत कम कच्चे माल से बना है जिन्हें सही समय पर सही आकारों में व्यवस्थित किया जाना चाहिए। विकसित हो रहे भ्रूण में, एक ही प्रकार की कोशिका एक बहुमुखी निर्माता के रूप में कार्य करती है, जो हड्डी या उपास्थि (कार्टिलेज) दोनों बन सकती है। यह निर्णय महत्वपूर्ण है: हड्डी गति के लिए एक कठोर ढांचा प्रदान करती है, जबकि उपास्थि जोड़ों के लिए आवश्यक लचीला कुशनिंग और कई हड्डियों के लिए प्रारंभिक मचान (स्कैफोल्डिंग) प्रदान करती है। एक स्वस्थ कंकाल के निर्माण के लिए, इन कोशिकाओं को रसायनों के एक जटिल समूह की आवाज़ सुननी होती है जो उन्हें बताती है कि कब हड्डी के रूप में सख्त होना है और कब उपास्थि के रूप में नरम रहना है। यदि यह संचार टूट जाता है, तो इसके परिणाम गंभीर जन्मजात दोष हो सकते हैं, विशेष रूप से चेहरे और खोपड़ी में, जहाँ जटिल संरचनाओं को पूर्ण सटीकता के साथ जुड़ना और बढ़ना होता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि कोशिकाएं अपनी सतह पर मौजूद रिसेप्टर्स के माध्यम से ये निर्देश प्राप्त करती हैं, लेकिन वह तंत्र जो यह सुनिश्चित करता है कि काम पूरा होने के बाद ये संकेत बंद हो जाएं, एक रहस्य बना हुआ था।

शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस पहेली के एक महत्वपूर्ण हिस्से को उजागर किया है, जिससे यह पता चला है कि एक विशिष्ट कोशिकीय मशीन कैसे चूहों और मनुष्यों दोनों में कंकाल संबंधी कोशिकाओं के भाग्य को नियंत्रित करती है। उन्होंने VPS25 नामक एक प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित किया, जो कोशिका के भीतर एक गुणवत्ता नियंत्रण प्रबंधक के रूप में कार्य करता है। इसका काम उपयोग किए जा चुके सिग्नलिंग रिसेप्टर्स को छाँटने में मदद करना है, विशेष रूप से एक ऐसा रिसेप्टर जो इंसुलिन जैसा विकास कारक (इंसुलिन-लाइक ग्रोथ फैक्टर) के रूप में ज्ञात एक विकास कारक के प्रति प्रतिक्रिया करता है, और उन्हें कोशिका के रीसाइक्लिंग केंद्र में तोड़ने के लिए भेजना है। शोधकर्ताओं ने पाया कि जब यह छंटाई करने वाली मशीन टूट जाती है, तो रिसेप्टर्स कोशिका के अंदर फंस जाते हैं, और निरंतर सक्रियता की स्थिति में फंस जाते हैं। यह रुकावट कोशिकाओं को हड्डी बनने के निर्देशों को अनदेखा करने और इसके बजाय उपास्थि बनने के डिफ़ॉल्ट पथ पर जाने के लिए मजबूर करती है। इन दोषों वाले भ्रूणों का अध्ययन करके और एक दुर्लभ आनुवंशिक विकार वाले मानव रोगियों की कोशिकाओं का अध्ययन करके, टीम ने प्रदर्शित किया कि सिग्नल जाम को ठीक करने से इन कोशिकाओं की हड्डी बनाने की क्षमता को बहाल किया जा सकता है, जो यह समझने का एक नया तरीका प्रदान करता है कि कंकाल का विकास कैसे गलत होता है और इसे कैसे सुधारा जा सकता है।

कहानी की शुरुआत उन चूहे के भ्रूणों के अवलोकन से होती है जिनमें VPS25 प्रोटीन बनाने वाले जीन में एक विशिष्ट उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) था। इन भ्रूणों में एक आश्चर्यजनक शारीरिक दोष दिखाई दिए: उनकी थूथन छोटी थी, उनके निचले जबड़े अविकसित थे, और उनमें अक्सर तालु विदर (कलेफ्ट पैलेट) देखा गया, जो एक ऐसी स्थिति है जहाँ मुँह की छत बंद होने में विफल रहती है। जब शोधकर्ताओं ने इन भ्रूणों की हड्डियों की जांच की, तो उन्होंने पाया कि जबकि उपास्थि संरचनाएं सामान्य रूप से बनी थीं, हड्डियां या तो गायब थीं या बहुत कम विकसित थीं। इससे पता चला कि कोशिकाएं बढ़ने में विफल नहीं हो रही थीं, बल्कि वे गलत रास्ता चुन रही थीं। हड्डी के कठोर, खनिजयुक्त ऊतक में परिपक्व होने के बजाय, वे उपास्थि के रूप में बनी रहीं। यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों हुआ, शोधकर्ताओं ने इन कोशिकाओं के भीतर आणविक संकेतों की जांच की। उन्होंने पाया कि इंसुलिन जैसे विकास कारक के लिए रिसेप्टर, जो एक अणु है जो सामान्य रूप से कोशिकाओं को बढ़ने और विकसित होने में मदद करता है, उत्परिवर्तित कोशिकाओं के भीतर उच्च मात्रा में जमा हो रहा था।

एक स्वस्थ कोशिका में, जब एक रिसेप्टर बाहरी संकेत प्राप्त करता है, तो अंततः उसे अंदर खींचा जाता है और एक लाइसोसोम (lysosome) में भेजा जाता है, जो एक कोशिकीय कम्पार्टमेंट है जो कचरे के डिब्बे की तरह कार्य करता है, ताकि उसे नष्ट किया जा सके। यह प्रक्रिया सुनिश्चित करती है कि संकेत अस्थायी और नियंत्रित हो। हालाँकि, कार्यात्मक VPS25 की कमी वाली उत्परिवर्तित कोशिकाओं में, शोधकर्ताओं ने पाया कि ये रिसेप्टर्स 'लेट एंडोसोम्स' (late endosomes) में फंस गए थे, जो अंतिम कचरे के डिब्बे से पहले के होल्डिंग सेल की तरह होते हैं। क्योंकि रिसेप्टर्स नष्ट नहीं हो सके, वे बहुत लंबे समय तक सक्रिय रहे, जिससे एक निरंतर, अनियंत्रित संकेत भेजा गया। इस निरंतर संकेत ने एक गलत निर्देश के रूप में कार्य किया, जिसने कंकाल के पूर्वज कोशिकाओं (प्रोजेनेटर सेल्स) को हड्डी के भाग्य के बजाय उपास्थि के भाग्य के प्रति प्रतिबद्ध होने के लिए प्रेरित किया। शोधकर्ताओं ने इसकी पुष्टि यह दिखाकर की कि उत्परिवर्तित कोशिकाओं ने उपास्थि से जुड़े उच्च स्तर के जीन व्यक्त किए और हड्डी निर्माण के लिए आवश्यक जीन के निम्न स्तर दिखाए, भले ही उन्हें हड्डी के विकास को प्रोत्साहित करने वाले वातावरण में रखा गया था।

यह सिद्ध करने के लिए कि फंसा हुआ रिसेप्टर ही इस समस्या का सीधा कारण था, टीम ने एक अलग दृष्टिकोण अपनाया। उन्होंने उत्परिवर्तित कोशिकाओं को एक ऐसी दवा से उपचारित किया जो विशेष रूप से इंसुलिन जैसे विकास कारक रिसेप्टर की गतिविधि को रोकता है। जब उन्होंने ऐसा किया, तो कोशिकाएं उपास्थि निर्माता के रूप में व्यवहार करना बंद कर दीं और फिर से हड्डी बनाने लगीं। दवा ने प्रभावी रूप से शोर मचाते, फंसे हुए संकेत को शांत कर दिया, जिससे कोशिकाएं अपने विकास के लिए सही निर्देश सुन सकीं। यह परिणाम महत्वपूर्ण था क्योंकि इसने दिखाया कि दोष हड्डी बनाने की क्षमता का स्थायी नुकसान नहीं था, बल्कि सिग्नलिंग मार्ग का एक विशिष्ट व्यवधान था जिसे उलटा जा सकता था। शोधकर्ताओं ने जीवित चूहे के भ्रूणों में भी इसका परीक्षण किया, जिसमें उत्परिवर्तित भ्रूणों को ले जाने वाली गर्भवती माताओं में दवा इंजेक्ट की गई। उपचार ने उपास्थि की मात्रा को कम किया और अधिक हड्डी बनने दी, जिससे कंकाल के दोषों को काफी हद तक सुधारा गया।

निष्कर्ष केवल चूहों तक सीमित नहीं थे। शोधकर्ताओं ने मानव रोगियों की प्राथमिक त्वचा कोशिकाओं का अध्ययन करने के लिए चिकित्सा टीमों के साथ सहयोग किया, जिनमें उसी VPS25 जीन में उत्परिवर्तन पाया गया है। ये रोगी मस्तिष्क और कपाल संबंधी असामान्यताओं से जुड़ी एक गंभीर, अक्सर घातक स्थिति से पीड़ित होते हैं। जब शोधकर्ताओं ने इन मानव कोशिकाओं की जांच की, तो उन्होंने बिल्कुल वही समस्या पाई: इंसुलिन जैसे विकास कारक रिसेप्टर्स एंडोसोम्स में जमा हो रहे थे और नष्ट होने में विफल रहे। ठीक चूहे के मॉडल की तरह, मानव कोशिकाओं ने अतिसक्रिय सिग्नलिंग के लक्षण दिखाए। इसने पुष्टि की कि चूहों में खोजा गया तंत्र मनुष्यों में भी संरक्षित है, जिसका अर्थ है कि समान जैविक नियम प्रजातियों के बीच लागू होते हैं। यह अध्ययन एक स्पष्ट यांत्रिक स्पष्टीकरण प्रदान करता है कि क्यों इन रोगियों में इतने गंभीर कंकाल संबंधी मुद्दे विकसित होते हैं, जो कोशिकीय अपशिष्ट प्रबंधन में दोष को हड्डी निर्माण की विफलता से सीधे जोड़ता है।

शोध ने विभिन्न ऊतकों में VPS25 की विशिष्ट भूमिका को भी स्पष्ट किया। केवल बाहरी परत की कोशिकाओं (एपिथेलियम) या केवल आंतरिक परत (मेसेनकाइम) से प्रोटीन को हटाने के लिए आनुवंशिक उपकरणों का उपयोग करके, टीम ने पाया कि प्रोटीन दोनों में आवश्यक है, लेकिन थोड़े अलग कारणों से। आंतरिक मेसेनकाइमल परत में, जहाँ वास्तव में हड्डी और उपास्थि बनती है, VPS25 की कमी के कारण कोशिकाएं हड्डी बनने की अपनी क्षमता खो देती हैं। बाहरी एपिथेलियल परत में, प्रोटीन की कमी से कोशिका मृत्यु और खराब ऊतक विकास हुआ। यह विस्तृत मानचित्रण इन भ्रूणों में देखे गए दोषों की जटिल प्रकृति को समझाने में मदद करता है, यह दर्शाता है कि समस्या केवल एक टूटा हुआ हिस्सा नहीं है, बल्कि कई परतों के ऊतकों को प्रभावित करने वाली विफलताओं की एक श्रृंखला है।

अंततः, यह कार्य कोशिकीय अपशिष्ट प्रबंधन करने वाली मशीनरी और कंकाल के विकास की महत्वपूर्ण निर्णय लेने की प्रक्रिया के बीच एक पहले से अज्ञात संबंध को प्रकट करता है। यह दिखाता है कि सिग्नलिंग रिसेप्टर्स का उचित क्षरण केवल कोशिका की सफाई के बारे में नहीं है, बल्कि यह एक मौलिक आवश्यकता है कि कोशिका किस प्रकार का ऊतक बनेगी। इंसुलिन जैसे विकास कारक रिसेप्टर को इस प्रणाली के प्रमुख लक्ष्य के रूप में पहचानकर, यह अध्ययन जन्मजात कंकाल संबंधी असामान्यताओं को समझने और संभावित रूप से उपचार करने के नए अवसर खोलता है। हालांकि यह शोध अभी तक मानव रोगियों के लिए कोई इलाज पेश नहीं करता है, लेकिन यह भविष्य के उपचारों के लिए एक ठोस लक्ष्य प्रदान करता है। अतिसक्रिय रिसेप्टर को औषधीय रूप से अवरुद्ध करने की क्षमता यह सुझाव देती है कि विकासात्मक प्रक्रिया में हस्तक्षेप करके कोशिकाओं को सही पथ पर वापस लाने के लिए मार्गदर्शन करना संभव हो सकता है, जो कंकाल की संरचनाओं के पुनर्निर्माण के लिए आशा प्रदान करता है जो गलत दिशा में चली गई हैं।