Nf2 inactivation in Foxj1-ependymal cells induces early ependymal tumorigenesis in the mouse
यह अध्ययन एक Foxj1-CreERT2;Nf2flox/flox माउस मॉडल स्थापित करता है जो यह प्रदर्शित करता है कि विभेदित एपेंडिमल कोशिकाओं में Nf2 निष्क्रियता प्रारंभिक ट्यूमरजनक परिवर्तनों को प्रेरित करती है, जिसमें सिस्टिक सेंट्रल कैनाल फैलाव और कोशिकीय प्रसार शामिल है जो मानव स्पाइनल एपेंडिमोमा की नकल करते हैं, बिना पूर्ण ट्यूमर निर्माण में विकसित हुए।
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रीढ़ की हड्डी पीठ के केंद्र में नसों का एक नाजुक राजमार्ग है, जो हड्डी द्वारा सुरक्षित है और एक स्पष्ट तरल पदार्थ में डूबी हुई है। इस कॉर्ड के बिल्कुल केंद्र से गुजरने वाली छोटी खोखली नली को 'एपेंडिमल कोशिकाओं' (ependymal cells) नामक विशेष कोशिकाओं की एक एकल परत अस्तर करती है। ये कोशिकाएं एक सुरक्षात्मक बाधा के रूप में कार्य करती हैं और तंत्रिका तंत्र को कुशन देने वाले तरल पदार्थ को प्रबंधित करने में मदद करती हैं। कुछ लोगों में, यह अस्तर गलत हो सकता है और 'स्पाइनल एपेंडिमोमा' नामक ट्यूमर के रूप में विकसित होना शुरू कर सकता है। ये वृद्धि अक्सर एक टूटे हुए जीन NF2 से जुड़ी होती है, जो सामान्य रूप से कोशिकाओं को बहुत तेज़ी से बढ़ने से रोकने के लिए एक ब्रेक के रूप में कार्य करता है। जब यह ब्रेक विफल हो जाता है, तो कोशिकाएं जमा होने लगती हैं, जिससे ठोस गांठें या तरल से भरी सिस्ट (cysts) बन जाती हैं जो रीढ़ की हड्डी पर दबाव डालती हैं, जिससे दर्द और कमजोरी होती है। यह समझना कि ये ट्यूमर वास्तव में कैसे और कब शुरू होते हैं, कठिन है क्योंकि ये दुर्लभ हैं, और मनुष्यों में इनका सीधे अध्ययन करना जटिल है। वैज्ञानिकों को इस प्रक्रिया के शुरुआती चरणों को घटित होते देखने के लिए एक तरीके की आवश्यकता है ताकि बेहतर उपचार मिल सकें।
पेरिस और UCLA के अस्पतालों के शोधकर्ताओं ने चूहों में एक विशिष्ट मॉडल बनाकर इस प्रक्रिया को वास्तविक समय में देखने का एक नया तरीका बनाया है। उन्होंने 'Foxj1' नामक जीन पर ध्यान केंद्रित किया, जो इन विशेष एपेंडिमल कोशिकाओं की पहचान करने वाला एक मार्कर है। टीम ने चूहों को इस तरह से इंजीनियर किया कि वे जीवन के विभिन्न चरणों में इन अस्तर कोशिकाओं में विशेष रूप से NF2 जीन को बंद कर सकें। उन्होंने एक रासायनिक ट्रिगर का उपयोग किया, जो एक रिमोट कंट्रोल की तरह है, ताकि गर्भ में, जन्म के तुरंत बाद, या युवा वयस्कता में जीन को बंद किया जा सके। ऐसा करके, वे देख सके कि अलग-अलग समय पर यह ब्रेक हटाने से क्या होता है। लक्ष्य यह देखना था कि क्या यह ब्रेक हटाने से कोशिकाएं ट्यूमर के रूप में बढ़ने लगेंगी, और यदि ऐसा है, तो उन शुरुआती परिवर्तनों के स्वरूप क्या थे।
परिणामों से पता चला कि जब वयस्क चूहों में NF2 जीन को बंद किया गया, तो रीढ़ की हड्डी का अस्तर तुरंत पूर्ण विकसित ट्यूमर नहीं बना। इसके बजाय, इसने बहुत जल्दी परेशानी के संकेत दिखाने शुरू कर दिए। जिन चूहों में युवा वयस्कता में जीन को बंद किया गया था, उनमें से लगभग 90 प्रतिशत में ऐसे क्षेत्र विकसित हुए जहाँ एपेंडिमल कोशिकाएं एक एकल शीट के बजाय कई परतों में जमा होने लगीं। लगभग आधे चूहों में सिस्ट भी विकसित हुए, जो तरल से भरी जेबें थीं जिन्होंने केंद्रीय नहर (central canal) का विस्तार किया। ये परिवर्तन गर्दन के पास, रीढ़ की हड्डी के ऊपरी हिस्से में सबसे आम थे, जो उस स्थान को दर्शाता है जहाँ मनुष्यों में ये ट्यूमर सबसे अधिक दिखाई देते हैं। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि ये शुरुआती विकास केवल साधारण अतिवृद्धि नहीं थे; इनमें ऐसी कोशिकाएं शामिल थीं जो अपरिपक्व निर्माण खंडों (building blocks) जैसी दिखती थीं, जो मानव ट्यूमर में पाए जाने वाले प्रारंभिक पूर्ववर्ती (precursor) कोशिकाओं के समान थीं। यह सुझाव देता है कि कोशिकाएं केवल बेतरतीब ढंग से नहीं बढ़ीं, बल्कि बढ़ने से पहले एक कम परिपक्व अवस्था में लौट आईं।
दिलचस्प बात यह है कि जेनेटिक स्विच का समय बहुत मायने रखता था। जब शोधकर्ताओं ने गर्भ में या जन्म के तुरंत बाद जीन को बंद करने की कोशिश की, तो चूहे अक्सर जीवित नहीं बच पाए, या उनमें विशिष्ट सिस्ट और विकास के बजाय गंभीर विकृतियाँ देखी गईं। सबसे विश्वसनीय परिणाम युवा चूहों में जीन को बंद करने से मिले, जिससे जानवरों को बीमारी की प्रक्रिया को स्पष्ट रूप से दिखाने के लिए पर्याप्त समय तक जीवित रहने का अवसर मिला। पंद्रह महीने के बाद भी, चूहों में बड़े, आक्रामक ट्यूमर विकसित नहीं हुए जिन्हें पूर्ण कैंसर के रूप में वर्गीकृत किया जा सके। इसके बजाय, वे शुरुआती विकास और सिस्ट बनने की अवस्था में ही रहे। यह इंगित करता है कि NF2 जीन को खोना समस्या शुरू करने के लिए पर्याप्त है, लेकिन इसे पूर्ण ट्यूमर तक धकेलने के लिए अन्य कारकों की आवश्यकता हो सकती है।
अध्ययन ने इन चूहे के विकासों के भीतर की कोशिकाओं का बारीकी से निरीक्षण भी किया और उनकी तुलना मानव स्पाइनल एपेंडिमोमा से की। उन्नत स्टेनिंग तकनीकों का उपयोग करते हुए, टीम ने पाया कि चूहे की कोशिकाओं के पास मानव ट्यूमर कोशिकाओं के साथ एक विशिष्ट हस्ताक्षर (signature) साझा है। दोनों में ऐसी कोशिकाएं शामिल थीं जो प्रारंभिक विकास से जुड़े कुछ प्रोटीन को व्यक्त करती हैं लेकिन पूरी तरह से परिपक्व कोशिकाओं के मार्कर का अभाव रखती हैं। यह समानता पुष्टि करती है कि चूहा मॉडल सही जैविक घटनाओं को पकड़ रहा है। यह दिखाता है कि रीढ़ की हड्डी के अस्तर की कोशिकाएं अपना नियंत्रण खो सकती हैं और बढ़ने लग सकती हैं, जिससे बीमारी की प्रारंभिक स्थितियां पैदा होती हैं। यह मॉडल बीमारी के सबसे शुरुआती क्षणों में एक स्पष्ट खिड़की प्रदान करता है, जो गंभीर होने से पहले नई दवाओं या उपचारों का परीक्षण करने के लिए एक मंच प्रदान करता है। इन प्रारंभिक चरणों को समझकर, वैज्ञानिक भविष्य में इस प्रक्रिया में हस्तक्षेप करने की आशा करते हैं, जिससे संभावित रूप से उन ट्यूमर के निर्माण को रोका जा सके जिन्हें हटाने के लिए वर्तमान में कठिन सर्जरी की आवश्यकता होती है।
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