Epigenetic priming of the ectodermal mucosal-immune axis: Concurrent hypomethylation of protocadherin and innate immune sensors in edematous severe acute malnutrition

मानव शरीर की प्रत्येक कोशिका में एक ही निर्देश पुस्तिका होती है, फिर भी एक त्वचा की कोशिका मस्तिष्क की कोशिका की तरह बिल्कुल नहीं दिखती और न ही वैसा ही कार्य करती है। यह अंतर निर्देश पुस्तिका के पाठ में बदलाव से नहीं, बल्कि इस बात से उत्पन्न होता है कि पन्नों को कैसे चिह्नित किया गया है। एपिजेनेटिक मार्क (epigenetic marks) के रूप में जाने जाने वाले रासायनिक टैग, डीएनए पर स्थित होते हैं और 'स्टिकी नोट्स' (sticky notes) की तरह कार्य करते हैं, जो कोशिका को बताते हैं कि उसे कौन से अध्याय पढ़ने हैं और किन्हें अनदेखा करना है। ये निशान पर्यावरण के प्रति संवेदनशील होते हैं। जब एक बच्चा अत्यधिक कठिनाई, जैसे कि गंभीर भुखमरी का सामना करता है, तो ये रासायनिक टैग इस तरह से बदल सकते हैं जो भूख मिट जाने के बहुत बाद तक भी बने रहते हैं। यही "स्वास्थ्य और रोग के विकासात्मक मूल" (Developmental Origins of Health and Disease) के विचार का मूल है: प्रारंभिक जीवन का तनाव एक आणविक निशान (molecular scar) छोड़ सकता है जो दशकों तक व्यक्ति के स्वास्थ्य को आकार देता है।

बचपन की भुखमरी के सबसे विनाशकारी रूपों में से एक 'क्वाशियोरकोर' (kwashiorkor) नामक स्थिति है, या एडिमैटस गंभीर तीव्र कुपोषण (edematous severe acute malnutrition)। यह भुखमरी के अन्य रूपों से अलग है क्योंकि इसके कारण शरीर तरल पदार्थ से सूज जाता है, जिससे त्वचा और आंत की बाधाओं (barriers) का टूटना शुरू हो जाता है, और साथ ही पूरे शरीर में एक खतरनाक, अनियंत्रित सूजन (inflammation) पैदा होती है। इस स्थिति से बचे लोगों को अक्सर एक दूसरे, मौन त्रासदी का सामना करना पड़ता है: मस्तिष्क के विकास में गहरा और स्थायी व्यवधान। वर्षों से, वैज्ञानिक इस बात को समझाने के लिए संघर्ष कर रहे थे कि कैसे एक एकल पोषण संबंधी संकट शारीरिक सूजन, प्रतिरक्षा प्रणाली की अति-प्रतिक्रिया और संज्ञानात्मक अक्षमता का एक अराजक मिश्रण पैदा कर सकता है। प्रश्न यह था कि क्या ये अलग-अलग समस्याएं हैं या क्या वे एक ही, छिपे हुए कारण को साझा करती हैं।

केल्विन म्सोका द्वारा किया गया एक हालिया अध्ययन उन बच्चों के डीएनए पर मौजूद रासायनिक टैगों को सीधे देखकर एक सम्मोहक उत्तर प्रदान करता है जो इस स्थिति से पीड़ित थे। शोधकर्ता ने 374 बच्चों के जेनेटिक डेटा का विश्लेषण किया, जिसमें सूजन वाले कुपोषण वाले बच्चों की तुलना गैर-सूजन वाले कुपोषण वाले बच्चों से की गई। डीएनए अनुक्रम (sequence) को देखने के बजाय, अध्ययन ने मिथाइलेशन पैटर्न (methylation patterns)—जिनका उल्लेख पहले 'स्टिकी नोट्स' के रूप में किया गया था—पर ध्यान केंद्रित किया। हजारों जेनेटिक मार्करों से प्राप्त कच्चे डेटा को साफ करने और विश्लेषण करने के लिए एक कठोर, चरण-दर-चरण कंप्यूटर प्रक्रिया का उपयोग करके, अध्ययन का उद्देश्य एक विशिष्ट पैटर्न खोजना था जो शरीर की बाधाओं के भौतिक पतन को अति-सक्रिय प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और मस्तिष्क के विकास के जोखिम से जोड़ता हो।

निष्कर्षों ने एक यादृच्छिक अव्यवस्था के बजाय एक अत्यधिक विशिष्ट और समन्वित पैटर्न का खुलासा किया। अध्ययन ने डीएनए के 76 विशिष्ट स्थानों की पहचान की जहाँ एडिमैटस कुपोषण वाले बच्चों में रासायनिक टैग काफी भिन्न थे। आश्चर्यजनक रूप से, लगभग सभी स्थानों, यानी 98.7 प्रतिशत, में रासायनिक टैगों की कमी देखी गई, जिसे हाइपोमिथाइलेशन (hypomethylation) कहा जाता है। जीन नियमन (gene regulation) की दुनिया में, इन टैगों को खोने का अर्थ आमतौर पर यह होता है कि जीन के सक्रिय होने या "अनलॉक" होने की संभावना अधिक है। यह पूरे जीनोम में टैगों की वैश्विक हानि नहीं थी, बल्कि विशिष्ट सेट के जीनों से टैगों को लक्षित रूप से हटाया जाना था।

वे जीन जिन्होंने अपने टैग खो दिए, वे एक एकीकृत कहानी बताते हैं। अध्ययन में पाया गया कि प्रोटोकैडेरिन गामा क्लस्टर (protocadherin gamma cluster) के निर्माण के लिए जिम्मेदार जीनों का एक बड़ा समूह प्रभावित हुआ। ये जीन इस बात के वास्तुकार (architects) के रूप में कार्य करते हैं कि कोशिकाएं एक साथ कैसे जुड़ती हैं, जिससे वे मजबूत सील बनाती हैं जो आंत की परत को बरकरार रखती हैं और मस्तिष्क में न्यूरॉन्स को सही तरीके से जुड़ने में मदद करती हैं। जब इन जीनों से टैग हटा दिए जाते हैं, तो इन कोशिकीय पुलों के निर्माण के निर्देश अनियमित (dysregulated) हो जाते हैं। यह एक आणविक स्पष्टीकरण प्रदान करता है कि क्यों आंत की बाधा विफल हो जाती है, जिससे बैक्टीरिया रक्तप्रवाह में लीक हो जाते हैं, और क्यों मस्तिष्क की वायरिंग बाधित हो सकती है, जिससे विकासात्मक कमियां आती हैं।

साथ ही, अध्ययन में पाया गया कि टैग उन जीनों से भी हटा दिए गए थे जो संक्रमण के खिलाफ शरीर की पहली रक्षा पंक्ति को नियंत्रित करते हैं, विशेष रूप से वे जो प्रतिरक्षा प्रणाली की अलार्म प्रतिक्रिया में शामिल हैं। C3 और CHI3L1 जैसे जीन, जो सूजन और ऊतक मरम्मत (tissue repair) को प्रबंधित करने में मदद करते हैं, उनके प्रमोटर क्षेत्रों (promoter regions)—जो जीनों के 'ऑन-स्विच' हैं—में "अनलॉक" पाए गए। यह सुझाव देता है कि एडिमैटस कुपोषण वाले बच्चों में, प्रतिरक्षा प्रणाली अत्यधिक प्रतिक्रिया देने के लिए एपिजेनेटिक रूप से तैयार (primed) होती है। जब कमजोर आंत की बाधा बैक्टीरिया को बाहर निकलने देती है, तो यह तैयार प्रतिरक्षा प्रणाली एक विनाशकारी, प्रणालीगत हमला शुरू कर देती है, जो उस गंभीर सूजन को संचालित करती है जो इस बीमारी को परिभाषित करती है।

यह शोध शारीरिक और प्रतिरक्षा विफलताओं को मस्तिष्क से जोड़ने के लिए एक साझा जैविक मूल पर प्रकाश डालता है। मुंह, आंत और मस्तिष्क की कोशिकाओं का विकास एक ही प्रारंभिक भ्रूण परत से होता है, जिसे एक्टोडर्म (ectoderm) कहा जाता है। चूंकि वे एक ही मूल को साझा करते हैं, इसलिए वे अपनी संरचनाओं के निर्माण के लिए समान जेनेटिक उपकरणों पर निर्भर करते हैं। अध्ययन ने दिखाया कि आंत की बाधा और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को प्रभावित करने वाले समान रासायनिक परिवर्तन उन जीनों को भी भारी रूप से प्रभावित करते हैं जो तंत्रिका तंत्र के विकास के लिए आवश्यक हैं। विश्लेषण ने पुष्टि की कि इन बच्चों में परिवर्तित जीन इस बात में गहराई से शामिल हैं कि कोशिकाएं एक-दूसरे से कैसे चिपकती हैं और तंत्रिका तंत्र कैसे बनता है। यह सुझाव देता है कि वही प्रारंभिक जीवन का तनाव जो आंत को घाव देता है और प्रतिरक्षा प्रणाली को तैयार करता है, वह उस जेनेटिक संरचना को भी बाधित करता है जो मस्तिष्क के सही ढंग से वायर होने के लिए आवश्यक है।

यह कार्य यह दावा नहीं करता है कि इसने कुपोषण के संपूर्ण रहस्य को सुलझा लिया है, न ही यह सुझाव देता है कि ये परिवर्तन आसानी से परिवर्तनीय हैं। हालाँकि, यह एक एकीकृत आणविक तंत्र प्रदान करता है जो बताता है कि क्यों ये तीन विनाशकारी लक्षण—बाधा विफलता (barrier failure), प्रणालीगत सूजन (systemic inflammation), और न्यूरोडेवलपमेंटल कमियां—एक साथ घटित होते हैं। शरीर की सुरक्षात्मक सील और उसकी अलार्म प्रणालियों को एक साथ समझौता करने वाले एक विशिष्ट एपिजेनेटिक सिग्नेचर की पहचान करके, अध्ययन भविष्य के हस्तक्षेपों के लिए एक एकल लक्ष्य की ओर संकेत करता है। यह सुझाव देता है कि इन विशिष्ट रासायनिक टैगों को सुरक्षित करने या मरम्मत करने के तरीके को समझना एक दिन गंभीर बचपन की भुखमरी के बाद होने वाले दीर्घकालिक नुकसान को रोकने में मदद कर सकता है।