Temporal organization of the Plasmodium falciparum transcriptome prioritises genetic polymorphisms associated with artemisinin response
लयबद्ध ट्रांसक्रिप्टोमिक डेटा को जनसंख्या जीनोमिक्स और संवेदनशीलता परख (susceptibility assays) के साथ एकीकृत करके, यह अध्ययन 10 जीनों में 13 नॉनसिनोनिमस वेरिएंट्स की पहचान करता है जो *pfk13* के साथ ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सह-समयबद्ध (co-timed) हैं और आर्टेमिसिनिन प्रतिरोध के संभावित पूरक मध्यस्थों के रूप में कार्य करते हैं।
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मलेरिया दुनिया की सबसे निरंतर स्वास्थ्य चुनौतियों में से एक बना हुआ है, जो एक सूक्ष्म परजीवी के कारण होने वाली बीमारी है जो मानव लाल रक्त कोशिकाओं पर आक्रमण करता है। दशकों से, इस परजीवी के खिलाफ प्राथमिक हथियार आर्टेमिसिनिन-आधारित संयोजन उपचारों (artemisinin-based combination therapies) नामक दवाओं का एक वर्ग रहा है। इन उपचारों ने संक्रमण को शरीर से साफ करके लाखों जीवन बचाए हैं, लेकिन परजीवी विकसित हो रहा है। हाल के वर्षों में, परजीवी के कुछ उपभेदों (strains) ने इन दवाओं के प्रति जीवित रहना शुरू कर दिया है, जिसे प्रतिरोध (resistance) नामक घटना कहा जाता है। यह प्रतिरोध दवा की अचानक, पूर्ण विफलता नहीं है, बल्कि एक धीमी प्रक्रिया है; परजीवी को मरने में अधिक समय लगता है, जिससे उसे उबरने और संक्रमण को जारी रखने का मौका मिल जाता है। वैज्ञानिकों ने लंबे समय से जाना है कि परजीवी के विशिष्ट आनुवंशिक कोड में परिवर्तन, विशेष रूप से pfk13 नामक जीन में, इस देरी के लिए जिम्मेदार हैं। हालांकि, ये ज्ञात आनुवंशिक परिवर्तन प्रतिरोध के हर मामले की व्याख्या नहीं करते हैं। कुछ परजीवी इन विशिष्ट उत्परिवर्तनों (mutations) के बिना भी उपचार में जीवित रहते हैं, जो यह सुझाव देता है कि परजीवी के पास बचाव के अन्य, छिपे हुए तरीके हैं जिन्हें शोधकर्ता अभी तक पूरी तरह से समझ नहीं पाए हैं।
इन छिपे हुए बचाव तंत्रों को उजागर करने के लिए, कंपाला, युगांडा में अफ्रीकन सेंटर ऑफ एक्सीलेंस इन बायोइन्फॉर्मेटिक्स एंड डेटा इंटेंसिव साइंसेज में एंड्रयू वालाकिरा के नेतृत्व में शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक अलग दृष्टिकोण अपनाया। केवल परजीवी के स्थिर आनुवंशिक कोड को देखने के बजाय, उन्होंने इस बात की जांच की कि परजीवी के जीन समय के साथ कैसे चालू और बंद होते हैं। परजीवी मानव लाल रक्त कोशिका के भीतर 48 घंटे का एक सख्त जीवन चक्र का पालन करता है, जिसे वैज्ञानिक इंट्रा-एरिथ्रोसाइटिक विकासात्मक चक्र (intra-erythrocytic developmental cycle) कहते हैं। इस चक्र के दौरान, परजीवी अपने सभी जीनों को एक साथ व्यक्त नहीं करता है; बल्कि, वह उन्हें विशिष्ट तरंगों में सक्रिय करता है, ठीक वैसे ही जैसे एक फैक्ट्री उत्पाद बनाने के लिए दिन के अलग-अलग समय पर अलग-अलग मशीनों को चालू करती है। शोधकर्ताओं ने परिकल्पना की कि जो जीन दवा के प्रति प्रतिरोध के लिए जिम्मेदार हैं, वे संभवतः इस चक्र के उसी शुरुआती चरण के दौरान सक्रिय होंगे जब दवा सबसे अधिक नुकसान पहुँचाती है। पूरे जीवन चक्र में जीन गतिविधि के समय का मानचित्रण करके, वे नए आनुवंशिक मार्करों को खोजने की उम्मीद कर रहे थे जो ज्ञात प्रतिरोध जीन के साथ मिलकर काम करते हैं।
टीम ने पहले अध्ययन से छह अलग-अलग डेटा सेट एकत्र करके शुरुआत की, जिनमें से सभी ने परजीवी के 48 घंटे के जीवन चक्र के विभिन्न बिंदुओं पर जीन गतिविधि को ट्रैक किया था। ये डेटा सेट विभिन्न प्रयोगशालाओं से आए थे और अलग-अलग तकनीकों का उपयोग करते थे, लेकिन शोधकर्ताओं ने एक एकल, एकीकृत चित्र बनाने के लिए उन्हें सामंजस्यपूर्ण (harmonize) बनाया कि परजीवी के जीन समय के साथ कैसे व्यवहार करते हैं। उन्होंने यह पहचानने पर ध्यान केंद्रित किया कि कौन से जीन एक लयबद्ध पैटर्न का पालन करते हैं, यानी एक अनुमानित चक्र में चालू और बंद होते हैं। उनके विश्लेषण से पता चला कि परजीवी के आधे से अधिक जीन, कुल 2,842, इस लयबद्ध पैटर्न का पालन करते हैं। इनमें से, उन्होंने पुष्टि की कि ज्ञात प्रतिरोध जीन, pfk13, चक्र के बहुत शुरुआती चरण में, लाल रक्त कोशिका में प्रवेश करने के कुछ ही घंटों बाद, अपनी गतिविधि के शिखर पर होता है। यह शुरुआती समय महत्वपूर्ण है क्योंकि इसी विशिष्ट अवधि के दौरान परजीवी दवा के प्रति सबसे अधिक संवेदनशील होता है।
इस समयरेखा को स्थापित करने के बाद, शोधकर्ताओं ने अन्य जीनों की तलाश की जो इसी तरह के शुरुआती समय को साझा करते थे। उन्होंने एक नेटवर्क बनाया ताकि उन जीनों को खोजा जो न केवल एक ही समय पर सक्रिय थे, बल्कि pfk13 के समान एक समन्वित जैविक कार्यक्रम का हिस्सा भी प्रतीत होते थे। इस प्रक्रिया ने उनकी खोज को हजारों जीनों से घटाकर 119 संभावित उम्मीदवारों के एक केंद्रित समूह तक सीमित कर दिया। यह देखने के लिए कि क्या ये उम्मीदवार वास्तव में दवा प्रतिरोध से जुड़े हैं, टीम ने युगांडा में एकत्र किए गए वास्तविक दुनिया के परजीवी नमूनों के आनुवंशिक डेटा के साथ इनका मिलान किया। उन्होंने इन 119 जीनों के डीएनए में विशिष्ट परिवर्तनों की तलाश की जो उनके द्वारा बनाए जाने वाले प्रोटीन के आकार या स्थिरता को बदल सकते हैं। उन्होंने 31 ऐसे परिवर्तन पाए जो प्रोटीन के कार्य करने के तरीके को प्रभावित करने की संभावना रखते थे। अंत में, उन्होंने परीक्षण किया कि क्या ये विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन प्रयोगशाला परीक्षणों में दवा से कठिन रूप से मरने वाले परजीवियों में दिखाई देते हैं।
परिणामस्वरूप 10 अलग-अलग जीनों में 13 विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तनों की एक सूची प्राप्त हुई, जो कम दवा संवेदनशीलता (reduced drug susceptibility) के साथ एक मजबूत संबंध दिखाते हैं। ये जीन यादृच्छिक नहीं थे; ये सभी परजीवी के जीवन चक्र के उन्हीं शुरुआती घंटों के दौरान सक्रिय होते थे जब pfk13 ज्ञात प्रतिरोध जीन होता है। इन निष्कर्षों में, एक जीन विशेष रूप से उभरा क्योंकि पिछले शोध ने पहले ही दवा प्रतिरोध में इसकी भूमिका की ओर संकेत किया था, जिससे टीम की पद्धति की पुष्टि हुई। अन्य नौ नए उम्मीदवार थे, जिनमें वसा (fats) को संभालने, अपने मेजबान कोशिका के साथ संवाद करने और अपनी आंतरिक संरचनाओं के निर्माण से जुड़े प्रोटीन शामिल थे। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि हालांकि ये निष्कर्ष सम्मोहक हैं, लेकिन वे अभी तक यह सिद्ध नहीं करते कि ये जीन प्रतिरोध का कारण बनते हैं। इसके बजाय, वे भविष्य के प्रयोगों के लिए उच्च प्राथमिकता वाले संदिग्धों की एक सूची प्रदान करते हैं ताकि सीधे परीक्षण किया जा सके।
इस कार्य का महत्व इसकी पद्धति में निहित है। केवल डीएनए के अनुक्रम के बजाय जीन गतिविधि के समय पर ध्यान केंद्रित करके, शोधकर्ताओं ने नए प्रतिरोध मार्करों को खोजने के लिए एक शक्तिशाली उपकरण बनाया है जिन्हें अन्यथा अनदेखा किया जा सकता था। यह दृष्टिकोण बताता है कि परजीवी की दवा से बचने की क्षमता केवल एक एकल टूटे हुए जीन के बारे में नहीं है, बल्कि कई जीनों के एक जटिल, समन्वित तंत्र के बारे में है जो सही क्षण पर मिलकर काम करते हैं। अध्ययन ने 13 वेरिएंट्स की एक सेट की पहचान की है जो अब कार्यात्मक सत्यापन (functional validation) के लिए तैयार हैं, जो वैज्ञानिकों को मलेरिया परजीवी के अनुकूलन को समझने के लिए एक नया मार्ग प्रदान करते हैं। जैसे-जैसे दवा प्रतिरोध फैलता जा रहा है, बेहतर उपचार विकसित करने और वर्तमान उपचारों की प्रभावशीलता की निगरानी करने के लिए परजीवी के बचाव का एक व्यापक मानचित्र होना आवश्यक है। शोधकर्ताओं ने अपने डेटा और कोड को वैज्ञानिक समुदाय के लिए उपलब्ध करा दिया है, जिससे अन्य लोग इसी तर्क को अन्य दवा प्रतिरोध समस्याओं पर लागू कर सकें, यह सुनिश्चित करते हुए कि मलेरिया के खिलाफ लड़ाई दुश्मन के व्यवहार की सबसे पूर्ण तस्वीर से सूचित हो।
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