HOXD11 promotes lung adenocarcinoma progression by transcriptionally activating CREB5 and enhancing AKT/mTOR signaling
यह अध्ययन प्रकट करता है कि HOXD11 ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर सीधे CREB5 को सक्रिय करके AKT/mTOR सिग्नलिंग को बढ़ाता है, जिससे ट्यूमर की वृद्धि, प्रवासन और आक्रमण को बढ़ावा मिलता है और इस प्रकार लंग एडेनोकार्सिनोमा (lung adenocarcinoma) की प्रगति को संचालित करता है।
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फेफड़ों का कैंसर आधुनिक चिकित्सा के सबसे कठिनतम चुनौतियों में से एक बना हुआ है, विशेष रूप से एक विशिष्ट प्रकार जिसे लंग एडेनोकार्सिनोमा (lung adenocarcinoma) के रूप में जाना जाता है। यह बीमारी अक्सर चुपचाप बढ़ती है, और जब तक इसका पता चलता है, तब तक यह अक्सर उस बिंदु से आगे बढ़ चुकी होती है जहाँ साधारण सर्जरी इसे ठीक कर सके। इसे बेहतर तरीके से उपचारित करने के तरीके खोजने के लिए, वैज्ञानिक कोशिकाओं के भीतर झाँकते हैं ताकि उन आणविक स्विचों (molecular switches) को समझ सकें जो उन्हें अनियत्रित रूप से बढ़ने का निर्देश देते हैं। इस तरह का एक स्विच 'एचओएक्स' (HOX) नामक जीनों के एक परिवार से संबंधित है। इन जीनों को शरीर के मुख्य वास्तुकारों (master architects) के रूप में सोचें; प्रारंभिक विकास के दौरान, वे शरीर को निर्देश देते हैं कि कोशिकाओं को कहाँ जाना है और उन्हें क्या बनना है। स्वस्थ वयस्कों में, ये जीन आमतौर पर शांत रहते हैं। हालाँकि, कई कैंसरों में, वे फिर से जाग जाते हैं, जिससे कोशिकाएं गलती से ऐसा व्यवहार करने लगती हैं जैसे वे अभी भी बढ़ रही हों और फैल रही हों, जिससे आक्रामक ट्यूमर पैदा होते हैं। यह समझना कि कैसे इन प्राचीन आनुवंशिक उपकरणों का कैंसर द्वारा अपहरण किया जाता है, उन्हें बंद करने के नए तरीके प्रकट कर सकता है।
हाल ही में एक अध्ययन में, चीन मेडिकल यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं ने इस परिवार के एक विशिष्ट सदस्य, 'एचओएक्सडी11' (HOXD11) नामक जीन की जांच की, यह देखने के लिए कि क्या यह लंग एडेनोकार्सिनोमा को बढ़ावा देने में भूमिका निभाता है। उन्होंने मरीजों के ऊतकों (tissue samples) के नमूनों की जांच करके शुरुआत की और पाया कि कैंसरयुक्त फेफड़ों के ऊतकों में HOXD11 की मात्रा बहुत अधिक थी, जबकि इसके आसपास के स्वस्थ फेफड़ों के ऊतकों में यह मुश्किल से पता लगाने योग्य था। इस पैटर्न ने इस जीन और बीमारी के बीच एक मजबूत संबंध का सुझाव दिया। इस संबंध को सीधे परखने के लिए, वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला में फेफड़ों की कैंसर कोशिकाओं के साथ काम किया। जब उन्होंने इन कोशिकाओं में HOXD11 की मात्रा कम की, तो कोशिकाओं ने तेजी से बढ़ना बंद कर दिया और अन्य क्षेत्रों में जाने और आक्रमण करने की अपनी क्षमता खो दी। इसके विपरीत, जब उन्होंने जीन की गतिविधि को बढ़ाया, तो कोशिकाएं अधिक आक्रामक हो गईं। इन निष्कर्षों की पुष्टि एक जीवित प्रणाली में करने के लिए, उन्होंने इन संशोधित कोशिकाओं को चूहों में इंजेक्ट किया। HOXD11 की कमी वाली कोशिकाओं वाले चूहों में सामान्य स्तर वाले जीन वाले चूहों की तुलना में काफी छोटे ट्यूमर विकसित हुए, जिससे यह सिद्ध हुआ कि यह एकल जीन ट्यूमर की वृद्धि का एक महत्वपूर्ण चालक (driver) है।
इसके बाद टीम ने यह पता लगाने का प्रयास किया कि HOXD11 इस शक्तिशाली प्रभाव को कैसे डालता है। उन्हें संदेह था कि यह जीन एक प्रबंधक (manager) के रूप में कार्य कर रहा है, जो अन्य जीनों को सक्रिय करता है जो वास्तव में कैंसर की प्रगति का कार्य करते हैं। कोशिकाओं की आनुवंशिक गतिविधि का विश्लेषण करके, उन्होंने एक विशिष्ट लक्ष्य की पहचान की: 'सीआरईबी5' (CREB5) नामक एक जीन। शोधकर्ताओं ने पाया कि HOXD11, CREB5 जीन के पास डीएनए पर सीधे स्थित है और इसे चालू करने के लिए एक स्विच के रूप में कार्य करता है। जब HOXD11 सक्रिय होता है, तो यह कोशिका को CREB5 की बड़ी मात्रा का उत्पादन करने के लिए मजबूर करता है। यह साबित करने के लिए कि यह एक सीधा आदेश था न कि केवल एक दुष्प्रभाव, उन्होंने एक तकनीक का उपयोग किया जिससे HOXD11 जीन को डीएनए से भौतिक रूप से अलग किया गया और उन्होंने देखा कि यह वास्तव में CREB5 जीन को थामे हुए था। इसके अलावा, जब उन्होंने उच्च स्तर के HOXD11 वाली कोशिकाओं में CREB5 को अवरुद्ध किया, तो कैंसरयुक्त व्यवहार गायब हो गया। इसने पुष्टि की कि HOXD11 को अपना नुकसान पहुँचाने के लिए CREB5 की आवश्यकता होती है; बिना CREB5 के, HOXD11 से मिलने वाला संकेत आगे नहीं बढ़ सकता।
पहेली का अंतिम हिस्सा यह समझने में शामिल था कि एक बार सक्रिय होने के बाद CREB5 वास्तव में क्या करता है। अध्ययन से पता चला कि CREB5 एक दूसरा स्विच है, इस बार 'एकेटी/एमटीओआर' (AKT/mTOR) नामक एक प्रसिद्ध सिग्नलिंग पाथवे (signaling pathway) के लिए। यह पाथवे कोशिका के भीतर एक केंद्रीय राजमार्ग (central highway) की तरह है जो विकास और उत्तरजीविता को नियंत्रित करता है। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि CREB5 इस राजमार्ग की आवाज़ को तेज कर देता है, जिससे कोशिकाएं तेजी से बढ़ती हैं और अधिक आक्रामक रूप से चलती हैं। जब उन्होंने एक विशिष्ट दवा के साथ इस राजमार्ग को अवरुद्ध किया, तो उच्च स्तर के CREB5 के लाभ समाप्त हो गए, और कोशिकाएं धीमी, कम खतरनाक अवस्था में लौट आईं। घटनाओं की यह श्रृंखला—जहाँ HOXD11, CREB5 को सक्रिय करता है, जो बदले में AKT/mTOR विकास राजमार्ग को सक्रिय करता है—यह स्पष्ट मानचित्र प्रदान करती है कि इस विशिष्ट प्रकार का फेफड़ों का कैंसर इतना आक्रामक कैसे होता है।
ये निष्कर्ष उन रोगियों के उपचार के लिए एक नया दृष्टिकोण प्रदान करते हैं जिनके ट्यूमर इस विशिष्ट आनुवंशिक श्रृंखला द्वारा संचालित होते हैं। अध्ययन सुझाव देता है कि इस अनुक्रम के किसी भी हिस्से को लक्षित करना, प्रारंभिक HOXD11 जीन से लेकर अंतिम विकास संकेतों तक, कैंसर को उसके मार्ग में रोक सकता है। हालांकि यह शोध कोशिकाओं और चूहों में किया गया था, लेकिन यह मनुष्यों के लिए भविष्य की चिकित्सा पद्धतियों के लिए आधार तैयार करता है जो विशेष रूप से इस मार्ग को ब्लॉक कर सकें। इस सटीक कमांड लाइन (line of command) की पहचान करके, वैज्ञानिकों के पास अब उपचार विकसित करने के लिए एक स्पष्ट लक्ष्य है जो एक दिन इस कठिन बीमारी का सामना कर रहे लोगों के परिणामों में सुधार कर सकता है।
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