MARCH4 in pollutant-repressed MHC-I and plasticity of lung squamous cancer
यह अध्ययन प्रकट करता है कि वायु प्रदूषण और तंबाकू का धुआं AhR-MARCH4 अक्ष के माध्यम से फेफड़ों के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा में MHC-I की अभिव्यक्ति को दबा देता है, और यह प्रदर्शित करता है कि रेटिनोइड-प्रेरित MARCH4 निषेध MHC-I के स्तर को बहाल कर सकता है, ट्यूमर कोशिकाओं को गॉब्लेट जैसी कोशिकाओं में विभेदित कर सकता है, और इम्यूनोथेरेपी के साथ संयोजन में महत्वपूर्ण नैदानिक प्रसूति (क्लीनिकल रेमिशन) प्राप्त कर सकता है।
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मानव शरीर के पास एक परिष्कृत सुरक्षा प्रणाली है जो इसे वायरस या अनियंत्रित कैंसर कोशिकाओं जैसे हमलावरों से अलग करने के लिए डिज़ाइन की गई है। इस रक्षा की अग्रिम पंक्ति में मेजर हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स क्लास I, या संक्षेप में MHC-I नामक अणु होते हैं। इन अणुओं को पहचान बैज के रूप में समझें जो हर कोशिका की सतह पर प्रदर्शित होते हैं, जो लगातार प्रतिरक्षा प्रणाली को यह दिखाते रहते हैं कि अंदर क्या हो रहा है। जब कोई कोशिका कैंसरयुक्त हो जाती है, तो वह आमतौर पर इन बैजों पर असामान्य प्रोटीन प्रदर्शित करती है, जो प्रतिरक्षा प्रणाली की टी-कोशिकाओं (T-cells) को संकेत देती है कि वह एक खतरा है और उसे नष्ट करने की आवश्यकता है। हालांकि, कैंसर कोशिकाएं चतुर होती; वे अक्सर इन बैजों को हटाकर छिपना सीख लेती हैं, जिससे वे शरीर की प्राकृतिक रक्षा प्रणाली के लिए अदृश्य हो जाती हैं। पहचान से बचने की यह क्षमता कैंसर के इलाज के लिए, विशेष रूप से फेफड़ों के कैंसर में, आधुनिक इम्यूनोथेरेपी के लिए एक बड़ी चुनौती है।
द दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि तंबाकू का धुआं और वायु प्रदूषण जैसे पर्यावरणीय कारक फेफड़ों के कैंसर के शक्तिशाली चालक हैं। ये प्रदूषक आनुवंशिक क्षति और पुराने सूजन (chronic inflammation) का कारण बनते हैं, लेकिन प्रतिरक्षा प्रणाली से छिपने में इन प्रदूषकों की विशिष्ट भूमिका एक रहस्य बनी रही। चीन में नेशनल कैंसर सेंटर के शोधकर्ताओं के नेतृत्व में एक नए अध्ययन ने इन महत्वपूर्ण पहचान बैजों के गायब होने और प्रदूषकों के बीच एक सीधा संबंध उजागर किया है। प्रदूषण के संपर्क में आने से लेकर प्रतिरक्षा चोरी (immune evasion) तक के आणविक चरणों का पता लगाकर, टीम ने एक विशिष्ट तंत्र की खोज की जिसका उपयोग कैंसर कोशिकाएं अपनी दृश्यता को छीनने के लिए करती हैं। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि उन्होंने मौजूदा दवाओं का उपयोग करके इस प्रक्रिया को उलटने का एक तरीका भी खोज निकाला, जिससे अदृश्य कैंसर कोशिकाएं फिर से प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए दृश्य लक्ष्य बन गईं और कुछ मामलों में, कैंसर कोशिकाओं को उनके मूल स्वरूप को बदलने के लिए मजबूर कर दिया।
शोधकर्ताओं ने सबसे पहले मानव आबादी के बड़े पैमाने पर डेटा को देखा कि क्या वायु की गुणवत्ता और इन प्रतिरक्षा बैजों के स्तर के बीच कोई संबंध है। उन्होंने यूके बायोबैंक (UK Biobank) के डेटा का विश्लेषण किया, जिसमें हजारों लोगों के प्रोटीन माप शामिल हैं, और पाया कि एक स्पष्ट पैटर्न है: उन क्षेत्रों में रहने वाले व्यक्ति जहाँ सूक्ष्म कणों (fine particulate matter), जिन्हें PM2.5 कहा जाता है, की सांद्रता अधिक थी, उनके रक्त में MHC-I प्रोटीन का स्तर कम था। यह अवलोकन व्यक्तिगत रोगियों को देखने पर भी सही पाया गया। इसकी पुष्टि करने के लिए, टीम ने फेफड़ों के कैंसर और सौम्य (benign) फेफड़ों की स्थितियों वाले रोगियों के ऊतक नमूनों (tissue samples) की जांच की। उन्होंने पाया कि धूम्रपान करने वालों और भारी घरेलू वायु प्रदूषण (जैसे कोयला जलाने से होने वाला प्रदूषण) के संपर्क में आने वाले लोगों के फेफड़ों की कोशिकाओं पर गैर-धूम्रपान करने वालों की तुलना में काफी कम MHC-I बैज थे। इससे यह संकेत मिला कि लोग जो हवा में सांस ले रहे थे, वह सक्रिय रूप से कैंसर को पहचानने की शरीर की क्षमता को दबा रही थी।
यह समझने के लिए कि यह कैसे हुआ, वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला में नियंत्रित प्रयोगों के माध्यम से मानव डेटा से आगे बढ़कर काम किया। उन्होंने स्वस्थ फेफड़ों की कोशिकाओं और फेफड़ों की कैंसर कोशिकाओं को सिगरेट के धुएं के अर्क और शुद्ध PM2.5 कणों के संपर्क में रखा। दोनों ही मामलों में, प्रदूषकों ने कोशिकाओं को उनके MHC-I बैजों को तेजी से खोने के लिए प्रेरित किया। शोधकर्ताओं ने इस नुकसान के पीछे के तंत्र की जांच की। उन्होंने पाया कि प्रदूषकों ने कोशिका के भीतर एक विशिष्ट प्रोटीन को सक्रिय किया जिसे MARCH4 कहा जाता है। सामान्य परिस्थितियों में, MARCH4 का स्तर कम होता है, लेकिन धुएं या प्रदूषण के संपर्क में आने पर, इसके स्तर में भारी उछाल आता है। यह अति-सक्रिय MARCH4 एक आणविक टैग की तरह कार्य करता है, जो MHC-I बैजों को कोशिका के अपने अपशिष्ट निपटान तंत्र, प्रोटियासोम (proteasome) द्वारा तत्काल विनाश के लिए चिह्नित करता है। अनिवार्य रूप से, प्रदूषण ने एक ऐसा स्विच चालू कर दिया जिसने कैंसर कोशिकाओं को उनके पहचान बैज फेंक देने का निर्देश दिया, जिससे वे प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए अदृश्य हो गईं।
अध्ययन ने आगे खुलासा किया कि यह प्रक्रिया कोशिका में एक सेंसर द्वारा संचालित थी जिसे एरील हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर (aryl hydrocarbon receptor) या AhR कहा जाता है। यह रिसेप्टर विषाक्त रसायनों के प्रति प्रतिक्रिया करने के लिए जाना जाता है। जब प्रदूषक कोशिका में प्रवेश करते हैं, तो वे AhR को सक्रिय करते हैं, जो फिर कोशिका के केंद्रक (nucleus) में जाता है और MARCH4 जीन को चालू कर देता है। इस घटनाक्रम की पुष्टि करने के लिए, शोधकर्ताओं ने तंबाकू के धुएं के संपर्क में आए चूहों और फेरेट (ferrets) का उपयोग किया। इन जानवरों में भी वही पैटर्न विकसित हुआ: फेफड़ों में उच्च स्तर का MARCH4 और निम्न स्तर का MHC-I। जब उन्होंने उन चूहों का उपयोग किया जिनमें AhR रिसेप्टर की कमी थी, तो प्रदूषक बैजों के नुकसान को सक्रिय करने में असमर्थ रहे, जिससे पुष्टि हुई कि AhR ही प्रदूषण और प्रतिरक्षा चोरी के बीच का आवश्यक लिंक था।
समस्या की पहचान करने के बाद, टीम ने समाधान खोजने का प्रयास किया। उन्होंने सैकड़ों मौजूदा दवाओं की स्क्रीनिंग की कि क्या कोई इस प्रक्रिया को रोक सकता है और MHC-I बैजों को बहाल कर सकता है। दो दवाएं विशेष रूप से उभरीं: ऑल-ट्रांस रेटिनोइक एसिड (all-trans retinoic acid), जिसे ATRA के रूप में जाना जाता है, और बेक्सरोटीन (bexarotene)। ATRA विटामिन A का एक रूप है जिसने दशकों से एक विशिष्ट प्रकार के रक्त कैंसर के उपचार में क्रांति ला दी है। जब शोधकर्ताओं ने फेफड़ों की कैंसर कोशिकाओं को इन दवाओं से उपचारित किया, तो उन्होंने एक नाटकीय सुधार देखा। दवाओं ने MARCH4 के उत्पादन को रोक दिया, जिससे MHC-I बैजों के विनाश में रुकावट आई। परिणामस्वरूप, कैंसर कोशिकाओं ने एक बार फिर अपने पहचान मार्करों को प्रदर्शित किया, जिससे वे प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए एक बार फिर दृश्य बन गईं।
लेकिन इन दवाओं के प्रभाव केवल बैजों को बहाल करने तक ही सीमित नहीं थे। शोधकर्ताओं ने कुछ और भी गहरा देखा: दवाओं ने कैंसर कोशिकाओं की पहचान को ही बदल दिया। लंग स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (lung squamous cell carcinoma), जो यहाँ अध्ययन किया गया कैंसर है, आमतौर पर श्वसन मार्ग की बेसल कोशिकाओं (basal cells) से उत्पन्न होता है। ये कोशिकाएं आमतौर पर बड़ी और गोल होती हैं। जब ATRA या बेक्सरोटीन से उपचार किया गया, तो कैंसर कोशिकाएं सिकुड़ गईं और उनके केंद्रक (nuclei) छोटे और गुर्दे के आकार के हो गए। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि कोशिकाओं ने गॉब्लेट कोशिकाओं (goblet cells) के मार्कर व्यक्त करना शुरू कर दिया, जो सामान्य रूप से स्वस्थ श्वसन मार्ग में पाई जाने वाली श्लेष्मा (mucus) बनाने वाली कोशिकाएं होती हैं। इससे पता चलता है कि दवाएं न केवल कैंसर को मार रही थीं या उसे दृश्य बना रही थीं, बल्कि वे कैंसर कोशिकाओं को एक कम खतरनाक, अधिक सामान्य दिखने वाले कोशिका प्रकार में विकसित (differentiate) होने के लिए मजबूर कर रही थीं। इस प्रक्रिया को विभेदन चिकित्सा (differentiation therapy) कहा जाता है, जो रक्त कैंसर में एक सफल रणनीति रही है लेकिन इसे फेफड़ों के कैंसर जैसे ठोस ट्यूमर (solid tumor) में कभी इतनी स्पष्ट रूप से प्रदर्शित नहीं किया गया था।
यह परीक्षण करने के लिए कि क्या यह मनुष्यों में काम कर सकता है, शोधकर्ताओं ने हटाने योग्य (resectable) लंग स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा वाले आठ रोगियों के साथ एक छोटा नैदानिक परीक्षण (clinical trial) आयोजित किया। इन रोगियों को मानक कीमोथेरेपी, एक ऐसी दवा जो PD-1 इम्यून चेकपॉइंट को ब्लॉक करती है (जो प्रतिरक्षा प्रणाली को कैंसर पर हमला करने में मदद करती है), और ATRA का संयोजन दिया गया। परिणाम आश्चर्यजनक थे। आठ में से चार रोगियों ने पैथोलॉजिकल पूर्ण छूट (pathological complete remission) प्राप्त की, जिसका अर्थ है कि सर्जरी के दौरान निकाले गए ऊतक में कोई कैंसर कोशिका नहीं पाई गई। एक अन्य रोगी ने प्रमुख प्रतिक्रिया दिखाई जिसमें केवल 3% ट्यूमर ही जीवित बचा था। जिन रोगियों ने प्रतिक्रिया दी, शोधकर्ताओं ने उपचार से पहले और बाद में उनके ऊतकों की जांच की। उन्होंने देखा कि कैंसर कोशिकाएं वास्तव में बदल गई थीं: वे छोटी थीं, उनके केंद्रक गुर्दे के आकार के थे, और उन्होंने गॉब्लेट कोशिकाओं के मार्कर प्राप्त कर लिए थे। उपचार ने सफलतापूर्वक अदृश्य, आक्रामक कैंसर कोशिकाओं को दृश्य, विभेदित कोशिकाओं में बदल दिया था जिन्हें शरीर पहचान सकता है और नष्ट कर सकता है।
अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि वायु प्रदूषण और तंबाकू का धुआं केवल डीएनए को नुकसान ही नहीं पहुँचाते; वे सक्रिय रूप से कैंसर कोशिकाओं को एक विशिष्ट आणविक मार्ग को हाईजैक करके प्रतिरक्षा प्रणाली से छिपने के लिए पुनर्गठित (reprogram) करते हैं। इस मार्ग की पहचान करके, शोधकर्ताओं ने इस प्रक्रिया को उलटने का एक तरीका खोज लिया है। रिटिनोइड्स (retinoids) जैसे ATRA का उपयोग न केवल प्रतिरक्षा प्रणाली की कैंसर को देखने की क्षमता को बहाल करता है, बल्कि कैंसर कोशिकाओं को एक सुरक्षित अवस्था में परिपक्व होने के लिए भी मजबूर करता है। हालांकि क्लिनिकल ट्रायल में रोगियों की संख्या कम थी, लेकिन निष्कर्ष इस बात का प्रमाण (proof of concept) प्रदान करते हैं कि विभेदन चिकित्सा (differentation therapy) ठोस ट्यूमर में भी काम कर सकती है। शोध सुझाव देता है कि फेफड़ों के कैंसर के रोगियों के लिए, विशेष रूप से प्रदूषण के संपर्क में आने वाले लोगों के लिए, इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर्स के साथ कोशिकाओं की पहचान बहाल करने वाली दवाओं को जोड़ना प्रतिरोध (resistance) को दूर करने और परिणामों में सुधार करने के लिए एक शक्तिशाली नई रणनीति हो सकती है। यह कार्य पर्यावरण से कैंसर की आणविक मशीनरी तक एक सीधी रेखा को रेखांकित करता है, जो हस्तक्षेप के लिए एक ठोस लक्ष्य प्रदान करता है।
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