Metabolic rewiring promotes metastasis while enhancing NK cell recognition

कैंसर को अक्सर अनियंत्रित विकास की बीमारी के रूप में वर्णित किया जाता है, लेकिन एक ट्यूमर के लिए वास्तव में जीवन के लिए खतरा बनने हेतु, उसे केवल एक स्थान पर विभाजित होने से कहीं अधिक करना होगा। उसे यात्रा करना सीखना होगा। अपने घर को छोड़कर दूर के अंगों को उपनिवेशित करने के लिए, कैंसर कोशिकाएं 'एपिथेलियल-टू-मेसेनकाइमल ट्रांजिशन' (epithelial-to-mesenchymal transition) नामक एक नाटकीय परिवर्तन से गुजरती हैं। इस अवस्था में, कोशिकाएं अपने पड़ोसियों पर अपनी पकड़ ढीली कर देती हैं, अपना आकार बदल लेती हैं और गतिशील हो जाती हैं, जिससे वे नए क्षेत्रों पर आक्रमण करने के लिए तैयार हो जाती हैं। हालांकि, यह यात्रा जोखिम भरी है, क्योंकि शरीर के पास एक परिष्कृत सुरक्षा प्रणाली है जिसे इन भागने वाली कोशिकाओं को पकड़ने के लिए बनाया गया है। नेचुरल किलर (Natural Killer) कोशिकाओं नामक विशेष प्रतिरक्षा प्रहरी रक्तप्रवाह में गश्त लगाते हैं, और किसी भी ऐसी कोशिका की सतह पर संकट के संकेतों की तलाश करते हैं जो विद्रोही हो गई हो। यदि कोई कोशिका असामान्य दिखती है, तो ये प्रहरी उसे नया उपनिवेश स्थापित करने से पहले ही नष्ट कर देते हैं। वैज्ञानिक लंबे समय से इस बात से जूझ रहे हैं कि ये यात्रा करती कैंसर कोशिकाएं इस कठिन दौर में जीवित रहने में कैसे सफल होती हैं। क्या वे छिप जाती हैं, या वे अपनी आंतरिक रसायन विज्ञान को इस तरह बदल लेती हैं कि वे अनजाने में दृश्यमान हो जाती हैं?

शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस जैविक नाटक में एक आश्चर्यजनक मोड़ का खुलासा किया है। उन्होंने पाया कि जब कैंसर कोशिकाएं यात्रा के तनाव से बचने के लिए अपने आंतरिक ईंधन स्रोत को बदलती हैं, तो वे अनजाने में अपनी पीठ पर एक लक्ष्य अंकित कर देती हैं। मानव कैंसर कोशिकाओं, जेब्राफिश भ्रूणों और चूहों का उपयोग करते हुए प्रयोगों की एक श्रृंखला में, वैज्ञानिकों ने प्रदर्शित किया कि कैंसर कोशिकाओं को ऊर्जा के लिए वसा (fat) जलाने के लिए मजबूर करने से एक श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) शुरू हो जाती है। यह चयापचय परिवर्तन (metabolic shift) कोशिकाओं को अधिक गतिशील और आक्रामक बनने में मदद करता है, जो वास्तव में एक मेटास्टैटिक ट्यूमर को फैलने के लिए आवश्यक है। फिर भी, यही बदलाव कोशिकाओं को अपनी सतह पर विशिष्ट आणविक झंडे (molecular flags) प्रदर्शित करने के लिए भी मजबूर करता है। ये झंडे एक बीकन की तरह कार्य करते हैं, जो शरीर की नेचुरल किलर कोशिकाओं को उनकी उपस्थिति के प्रति सचेत करते हैं और कैंसर कोशिकाओं को पहचानना और मारना बहुत आसान बना देते हैं। अध्ययन बताता है कि जिस तंत्र का उपयोग कैंसर कोशिकाएं खतरनाक बनने के लिए करती हैं, वही उनकी एक महत्वपूर्ण कमजोरी को भी उजागर करता है, एक ऐसी भेद्यता जिसका प्रतिरक्षा प्रणाली लाभ उठा सकती है।

यह समझने के लिए कि यह कैसे काम करता है, व्यक्ति को यह देखना होगा कि कैंसर कोशिकाएं खुद को कैसे शक्ति प्रदान करती हैं। अधिकांश कैंसर कोशिकाएं ऊर्जा उत्पन्न करने के एक विशिष्ट तरीके के लिए जानी जाती हैं जिसे ग्लाइकोलाइसिस (glycolysis) कहा जाता है, जो चीनी को तेजी से लेकिन अक्षम रूप से तोड़ता है। हालांकि, जैसे ही कोशिकाएं प्राथमिक ट्यूमर की सुरक्षा छोड़ने और शरीर के माध्यम से प्रवास करने की तैयारी करती हैं, वे अक्सर अपनी रणनीति बदल देती हैं। वे फैटी एसिड ऑक्सीडेशन (fatty acid oxidation) पर अधिक निर्भर होने लगती हैं, जो एक ऐसी प्रक्रिया है जहाँ कोशिकाएं ऊर्जा उत्पन्न करने के लिए वसा के अणुओं को जलाती हैं। यह बदलाव केवल एक दुष्प्रभाव नहीं है; यह यात्रा की कठिनाइयों के लिए एक आवश्यक अनुकूलन प्रतीत होता है। शोधकर्ताओं ने यह परीक्षण करने के लिए प्रयोग किया कि जब वे कृत्रिम रूप से कैंसर कोशिकाओं को इस बदलाव के लिए मजबूर करते हैं तो क्या होता है। उन्होंने डाइक्लोरोएसीटेट (dichloroacetate) नामक एक यौगिक का उपयोग किया, जिसे डीसीए (DCA) कहा जाता है, जो एक लीवर की तरह कार्य करता है, जो कोशिकाओं को चीनी जलाने से दूर और वसा जलाने की ओर धकेलता है।

जब वैज्ञानिकों ने मानव कोलोन कैंसर कोशिकाओं को इस यौगिक से उपचारित किया, तो कोशिकाओं में ऐसे परिवर्तन होने लगे जो मेटास्टेसिस के शुरुआती चरणों को दर्शाते थे। कोशिकाओं के भीतर, कुछ संतृप्त वसा (saturated fats), विशेष रूप से पामिटिक और स्टीयरिक एसिड के स्तर में काफी गिरावट आई। यह संकेत देता था कि कोशिकाएं ईंधन के रूप में इन वसाओं का सक्रिय रूप से उपभोग कर रही हैं। साथ ही, कोशिकाओं ने तटस्थ लिपिड (neutral lipids) के रूप में अतिरिक्त ऊर्जा को संग्रहीत करना शुरू कर दिया, जिससे ऐसी बूंदें बनीं जो वसा जलाने के तनाव के विरुद्ध एक बफर के रूप में कार्य करती थीं। यह चयापचय पुनर्गठन (metabolic remodeling) केवल ऊर्जा के बारे में नहीं था; यह एक नई पहचान का प्रवेश द्वार था। कोशिकाओं ने गति और आक्रमण से जुड़े जीन व्यक्त करना शुरू कर दिया, अपनी स्थिर प्रकृति को त्यागकर गतिशील बन गईं। वे बड़ी होने लगीं और एक-दूसरे से अलग होने लगीं, जो एपिथेलियल-टू-मेसेनकाइमल ट्रांजिथियन का एक लक्षण है जो ट्यूमर को फैलने की अनुमति देता है।

इसके बाद शोधकर्ताओं ने यह देखा कि इन चयापचय परिवर्तनों ने कोशिकाओं की गति करने की क्षमता को कैसे प्रभावित किया। एक त्रि-आयामी मॉडल में, जो ट्यूमर के जटिल वातावरण की नकल करता है, उपचारित कोशिकाएं मुख्य समूह से अलग हो गईं और अनुपचारित कोशिकाओं की तुलना में आसपास के स्थान में बहुत अधिक आक्रामक तरीके से घुसपैठ की। जब वैज्ञानिकों ने वसा जलाने की प्रक्रिया को रोका, तो यह आक्रामक व्यवहार रुक गया, जिससे पुष्टि हुई कि वसा जलाने की क्षमता सीधे तौर पर कोशिकाओं की गतिशीलता को संचालित कर रही थी। इसका परीक्षण जीवित जेब्राफिश भ्रूणों में भी किया गया था, जो एक पारदर्शी मॉडल है जो वैज्ञानिकों को वास्तविक समय में व्यक्तिगत कोशिकाओं की गति को देखने की अनुमति देता है। उपचारित कैंसर कोशिकाएं प्रयोग के पहले दिन के भीतर उन कोशिकाओं की तुलना में तेजी से बढ़ीं और मछली के शरीर में अधिक फैलीं जिन्हें उपचारित नहीं किया गया था। चयापचय परिवर्तन ने सफलतापूर्वक कोशिकाओं को कुशल यात्री बना दिया था।

हालांकि, कहानी में एक महत्वपूर्ण मोड़ आता है जब प्रतिरक्षा प्रणाली को पेश किया जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि वही चयापचय परिवर्तन जिसने कोशिकाओं को बेहतर यात्री बनाया, उसने उन्हें शरीर की रक्षा प्रणालियों के लिए अधिक दृश्यमान भी बना दिया। जैसे-जैसे कोशिकाएं वसा जलाती हैं, वे अपनी सतह पर प्रोटीनों का एक विशिष्ट सेट प्रदर्शित करने लगती हैं जो संकट के संकेतों के रूप में कार्य करते हैं। इन संकेतों को नेचुरल किलर कोशिकाओं द्वारा पहचाना जाता है, जो प्रतिरक्षा प्रणाली की विशिष्ट स्ट्राइक फोर्स है। प्रयोगशाला परीक्षणों में, जब वैज्ञानिकों ने इन चयापचय रूप से परिवर्तित कैंसर कोशिकाओं को सक्रिय नेचुरल किलर कोशिकाओं के साथ मिलाया, तो प्रतिरक्षा कोशिकाएं ट्यूमर समूहों में घुसपैठ करने और कैंसर कोशिकाओं को नष्ट करने में बहुत अधिक प्रभावी रहीं। वसा जलाने वाली कोशिकाएं न केवल तेजी से चल रही थीं; वे प्रतिरक्षा प्रणाली को "मुझे ढूंढो" चिल्लाकर सूचित कर रही थीं।

यह देखने के लिए कि क्या यह गतिशीलता एक अधिक जटिल जीवित प्रणाली में भी सच है, शोधकर्ताओं ने चूहों का सहारा लिया। उन्होंने दो अलग-अलग प्रकार के चूहों के स्तन ग्रंथि फैट पैड्स में स्तन कैंसर कोशिकाएं प्रत्यारोपित कीं। चूहों के एक समूह में पूर्ण रूप से कार्यात्मक प्रतिरक्षा प्रणाली थी, जिसमें नेचुरल किलर कोशिकाएं शामिल थीं, जबकि दूसरे समूह में ये विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिकाएं नहीं थीं। कार्यात्मक नेचुरल किलर कोशिकाओं वाले चूहों में, DCA के उपचार से फेफड़ों में मेटास्टेसिस की संख्या में कोई महत्वपूर्ण वृद्धि नहीं हुई। प्रतिरक्षा प्रणाली फैलने वाली कोशिकाओं को नियंत्रण में रखने में सक्षम थी। लेकिन बिना नेचुरल किलर कोशिकाओं वाले चूहों में, कहानी अलग थी। उसी उपचार के कारण फेफड़ों के मेटास्टेसिस की संख्या में दस गुना वृद्धि हुई। संकट के संकेतों को पहचानने के लिए प्रतिरक्षा प्रहरियों की अनुपस्थिति में, वसा जलाने वाली कैंसर कोशिकाएं अनियंत्रित रूप से फैलने के लिए स्वतंत्र थीं।

यह निष्कर्ष कैंसर के जीव विज्ञान में एक नाजुक संतुलन को रेखांकित करता है। चयापचय परिवर्तन जो एक ट्यूमर को आक्रामक और फैलने में सक्षम बनाते हैं, वही परिवर्तन हैं जो इसे प्रतिरक्षा निगरानी के प्रति संवेदनशील बनाते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि नेचुरल किलर कोशिकाओं की उपस्थिति मेटास्टैटिक प्रभावों का मुकाबला करने के लिए पर्याप्त थी। जब प्रतिरक्षा प्रणाली मौजूद थी, तो इसने एक ब्रेक के रूप में कार्य किया, अत्यधिक गतिशील कोशिकाओं को नए उपनिवेश स्थापित करने से रोका। जब प्रतिरक्षा प्रणाली अनुपस्थित थी, तो कोशिकाएं तेजी से फैलीं। यह सुझाव देता है कि मेटास्टैटिक कोशिकाओं की "अकिलीज़ हील" (Achilles' heel) उनका अपना चयापचय अनुकूलन है। उन्हें वसा जलाने के लिए मजबूर करके, शोधकर्ताओं ने अनजाने में उन्हें उन प्रतिरक्षा कोशिकाओं के प्रति अधिक संवेदनशील बना दिया जो उन्हें रोकने के लिए डिज़ाइन की गई हैं।

अध्ययन ने एक विशिष्ट आणविक मार्ग (molecular pathway) की भी पहचान की जो इन घटनाओं को जोड़ता है। यौगिक DCA ने ERK5 नामक एक प्रोटीन को सक्रिय किया, जो एक केंद्रीय स्विच के रूप में कार्य करता था। इस स्विच ने वसा जलाने और कोशिका गति के जीनों को एक साथ चालू किया, और साथ ही सतह पर संकट के संकेतों को प्रदर्शित करने को भी प्रेरित किया। जब शोधकर्ताओं ने इस प्रोटीन को अवरुद्ध किया, तो कोशिकाएं हिलना बंद कर दीं और संकेतों को प्रदर्शित करना भी बंद कर दिया, जिससे यह सिद्ध हुआ कि यह एकल मार्ग पूरी प्रक्रिया का समन्वय करता है। परिणाम विभिन्न प्रकार की कैंसर कोशिकाओं और विभिन्न प्रयोगात्मक मॉडलों में सुसंगत थे, सरल सेल कल्चर से लेकर जटिल जीवित जीवों तक।

इस कार्य के निहितार्थ एक एकल प्रयोग से कहीं आगे तक जाते हैं। यह इस सरल विचार को चुनौती देता है कि कैंसर कोशिकाओं को अधिक आक्रामक बनाना हमेशा बुरा समाचार होता है। इसके बजाय, यह सुझाव देता है कि इसमें एक समझौता (trade-off) है। चयापचय लचीलापन जो कैंसर को जीवित रहने और फैलने में सक्षम बनाता है, वही चयापचय तनाव भी पैदा करता है जिसे प्रतिरक्षा प्रणाली पहचान सकती है। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि हालांकि DCA का नैदानिक परीक्षणों में मिश्रित परिणाम मिले हैं, संभवतः इसलिए क्योंकि उच्च खुराक पर यह गति को बढ़ावा दे सकता है, फिर भी अंतर्निहित सिद्धांत मूल्यवान है। यह विचार कि ट्यूमर के चयापचय में हेरफेर करके उसे प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए अधिक दृश्यमान बनाया जा सकता है, चिकित्सा का एक नया मार्ग प्रदान करता है। केवल कैंसर कोशिका को सीधे मारने के बजाय, उपचारों को इस तरह डिजाइन किया जा सकता है कि वे कोशिका को एक ऐसे चयापचय अवस्था में धकेल दें जहाँ वह शरीर की प्राकृतिक रक्षा प्रणालियों के सामने खुद को प्रकट करने के लिए मजबूर हो जाए।

अंत में, यह शोध एक जैविक खींचतान (tug-of-war) की तस्वीर पेश करता है। कैंसर कोशिकाएं शरीर के प्रतिकूल वातावरण में जीवित रहने के लिए लगातार अनुकूलित हो रही हैं, अपने ईंधन स्रोतों और अपने आकार को बदल रही हैं। वे विनाश से बचने के लिए अदृश्य और गतिशील बनना चाहती हैं। लेकिन ऐसा करने में, वे अपनी वास्तविक प्रकृति को प्रकट करने के लिए मजबूर हो सकती हैं। अध्ययन दर्शाता है कि मेटास्टेसिस के लिए आवश्यक चयापचय पुनर्गठन जीत की एकतरफा राह नहीं है। यह एक दोधारी तलवार है जिसे कैंसर के विरुद्ध इस्तेमाल किया जा सकता है, बशर्ते प्रतिरक्षा प्रणाली मौजूद हो और कार्य करने के लिए तैयार हो। नेचुरल किलर कोशिकाओं की क्षमता कि वे इन चयापचय रूप से तनावग्रस्त कोशिकाओं को पहचान सकें और समाप्त कर सकें, आशा की एक किरण प्रदान करती है, जो यह सुझाव देती है कि शरीर की अपनी रक्षा प्रणालियाँ, जब उचित रूप से सक्रिय हों, तो ट्यूमर द्वारा जीवित रहने के लिए उपयोग की जाने वाली रणनीतियों को मात दे सकती हैं।