Integrated multi-omics and experimental analyses identify three post-translational modification genes driving osteosarcoma progression and prognosis

ऑस्टियोसारकोमा (Osteosarcoma) हड्डियों के कैंसर का एक खतरनाक रूप है जो सबसे अधिक किशोरों और युवा वयस्कों को प्रभावित करता है। यह एक आक्रामक बीमारी है जो शरीर के अन्य हिस्सों में तेजी से फैल जाती है, जिससे इसका इलाज करना कठिन हो जाता है और अक्सर मरीजों के लिए परिणाम खराब होते हैं। हालांकि डॉक्टर वर्तमान में सर्जरी और शक्तिशाली कीमोथेरेapi (chemotherapy) दवाओं पर निर्भर करते हैं, लेकिन ये उपचार हमेशा काम नहीं करते हैं, विशेष रूप से तब जब कैंसर वापस आता है या पहले ही फैल चुका होता है। बेहतर तरीके खोजने के लिए, वैज्ञानिक ट्यूमर के जीव विज्ञान (biology) में गहराई से देख रहे हैं, और उन विशिष्ट आणविक स्विचों (molecular switches) की तलाश कर रहे हैं जो स्वस्थ कोशिकाओं को कैंसरयुक्त कोशिकाओं में बदल देते हैं। एक क्षेत्र जिस पर गहन ध्यान केंद्रित किया जा रहा है, वह है 'पोस्ट-ट्रांसलेशनल मॉडिफिकेशन' (post-translational modification) नामक प्रक्रिया। आप इसे रासायनिक टैग (chemical tags) के एक सेट के रूप में समझ सकते हैं जिन्हें कोशिकाएं प्रोटीन बनने के बाद उन पर लगा देती हैं। ये टैग प्रोटीन के ब्लूप्रिंट को नहीं बदलते हैं, बल्कि वे वॉल्यूम नॉब या ऑन-ऑफ स्विच की तरह काम करते हैं, जो प्रोटीन के व्यवहार, उसके जीवनकाल और कोशिका के भीतर उसकी स्थिति को बदलते हैं। जब ये टैगिंग सिस्टम गलत हो जाते हैं, तो वे ट्यूमर को तेजी से बढ़ने और उपचार के प्रति प्रतिरोधी बनाने में मदद कर सकते हैं। बोन कैंसर में इन टैगिंग प्रक्रियाओं को नियंत्रित करने वाले विशिष्ट जीन को समझना उपचार के लिए नए लक्ष्य और मरीजों के भविष्य का बेहतर अनुमान लगाने के बेहतर तरीके प्रकट कर सकता है।

शंघाई जियाओ टोंग विश्वविद्यालय और शंघाई चिल्ड्रन्स मेडिकल सेंटर के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इन महत्वपूर्ण जीनों को खोजने का लक्ष्य रखा। उन्होंने तीन अलग-अलग सार्वजनिक डेटाबेस से भारी मात्रा में जेनेटिक डेटा एकत्र करके शुरुआत की, जिसमें ऑस्टियोसारकोमा के रोगियों और स्वस्थ व्यक्तियों के हजारों नमूनों को मिलाया गया। विभिन्न अध्ययनों के बीच तकनीकी अंतरों को साफ करने और डेटा को व्यवस्थित करने के लिए शक्तिशाली कंप्यूटर टूल्स का उपयोग करके, उन्होंने इस बीमारी की एक एकल, एकीकृत तस्वीर बनाई। फिर उन्होंने इस विशाल जीन सूची को जैविक ज्ञान की कई परतों के माध्यम से फ़िल्टर किया, विशेष रूप से उन जीनों की तलाश की जो रासायनिक टैगिंग प्रक्रिया में शामिल हैं और बोन कैंसर से जुड़े हुए हैं। इस कठोर उन्मूलन प्रक्रिया ने क्षेत्र को केवल तीन जीनों तक सीमित कर दिया: VCAN, RRP12, और CREG1। ये तीनों इसलिए अलग थे क्योंकि इन्होंने सामान्य ऊतकों (tissue) की तुलना में ट्यूमर ऊतकों में गतिविधि के विशिष्ट पैटर्न दिखाए, और वे कैंसर के व्यवहार को प्रभावित करने के लिए एक समन्वित तरीके से मिलकर काम करते हुए दिखाई दिए।

यह देखने के लिए कि क्या ये तीन जीन वास्तव में किसी मरीज के भविष्य की भविष्यवाणी कर सकते हैं, शोधकर्ताओं ने मरीजों के एक अन्य बड़े समूह के डेटा का उपयोग करके एक गणितीय मॉडल बनाया। उन्होंने प्रत्येक व्यक्ति को उनके ट्यूमर में इन तीन जीनों की सक्रियता के आधार पर एक 'रिस्क स्कोर' (जोखिम अंक) दिया। परिणाम चौंकाने वाले थे। जिन मरीजों के ट्यूमर में VCAN और CREG1 जीनों की उच्च गतिविधि और RRP12 जीन की कम गतिविधि देखी गई, उनमें इस बीमारी से मृत्यु की संभावना बहुत अधिक थी। यह मॉडल उल्लेखनीय सटीकता के साथ मरीजों को उच्च-जोखिम और निम्न-जोखिम समूहों में विभाजित करने में सक्षम था, जो किसी भी एकल जीन की तुलना में बहुत बेहतर था। यह सुझाव देता है कि इन तीन जीनों की संयुक्त सक्रियता डॉक्टरों के लिए एक शक्तिशाली चेतावनी संकेत के रूप में कार्य करती है, जो यह पहचानने का एक नया तरीका प्रदान करती है कि किन मरीजों को अधिक आक्रामक उपचार की आवश्यकता हो सकती है।

टीम केवल कंप्यूटर विश्लेषण तक ही सीमित नहीं रही; वे यह भी साबित करना चाहते थे कि ये जीन वास्तव में कोशिकाओं के भीतर कुछ हानिकारक कर रहे हैं। उन्होंने सीधे तौर पर इसके प्रभाव का परीक्षण करने के लिए इन तीन में से एक, CREG1 पर ध्यान केंद्रित किया। एक ऐसी तकनीक का उपयोग करके जो 'आणविक साइलेंसर' (molecular silencer) की तरह काम करती है, उन्होंने लैब में उगाई गई ऑस्टियोसारकोमा कोशिकाओं के दो अलग-अलग प्रकारों में CREG1 जीन की गतिविधि को कम कर दिया। इसका प्रभाव तत्काल और स्पष्ट था। जब कोशिकाएं सामान्य स्तर पर CREG1 का उत्पादन नहीं कर सकीं, तो उनकी वृद्धि धीमी हो गई और आसपास के ऊतकों में फैलने और आक्रमण करने की उनकी क्षमता कम हो गई। उन प्रयोगों में जहाँ कोशिकाओं को एक खाली जगह को भरने की गति देखने के लिए एक डिश में रखा गया था, साइलेंस की गई कोशिकाएं सामान्य कोशिकाओं की तुलना में बहुत धीमी गति से बढ़ीं। इसने पुष्टि की कि CREG1 केवल एक दर्शक नहीं है, बल्कि एक चालक (driver) है जो कैंसर को फैलने और जीवित रहने में मदद करता है।

अंत में, शोधकर्ताओं ने संभावित उपचारों की तलाश की जो इस विशिष्ट कमजोरी को लक्षित कर सकें। उन्होंने एक ऐसे डेटाबेस का उपयोग किया जो ट्रैक करता है कि हजारों अलग-अलग दवाएं कोशिका में जीन गतिविधि को कैसे बदलती हैं। उन्होंने पाया कि कई मौजूदा यौगिकों (compounds), जिनमें मरकैप्टोप्यूरिन (mercaptopurine) नामक एक कीमोथेरेपी दवा और दो अन्य प्रयोगात्मक अणु शामिल हैं, ने CREG1 के उच्च स्तर के कारण उत्पन्न जेनेटिक सिग्नेचर को उलटने की प्रबल क्षमता दिखाई। यह सुझाव देता है कि ये दवाएं इस जीन द्वारा संचालित आक्रामक व्यवहार का मुकाबला करने में सक्षम हो सकती हैं। इसके अलावा, अध्ययन ने दिखाया कि CREG1 के उच्च स्तर वाले ट्यूमर कई सामान्य कैंसर दवाओं के प्रति कम संवेदनशील होते हैं, जिससे संकेत मिलता है कि यह जीन इस बात का मुख्य कारण हो सकता है कि क्यों कुछ मरीज मानक कीमोथेरेपी पर प्रतिक्रिया नहीं देते हैं। गहरे डेटा विश्लेषण को व्यावहारिक लैब प्रयोगों के साथ जोड़कर, इस कार्य ने जीनों के एक छोटे लेकिन शक्तिशाली समूह की पहचान की है जो ऑस्टियोसारकोमा के भाग्य को नियंत्रित करते हैं, जिससे इस बीमारी को समझने के लिए एक नया मानचित्र और अधिक सटीक, प्रभावी उपचारों की ओर एक संभावित मार्ग प्राप्त होता है।