Viscous vertex model for active epithelial tissues

Titolo: Modello a vertici viscoso per tessuti epiteliali attivi

1. Il Problema

I monolayeri epiteliali confluanti e gli assemblaggi cellulari densi si comportano come materiali viscoelastici attivi. Sebbene i modelli a vertici standard descrivano efficacemente la meccanica dei tessuti su scale temporali brevi (risposta elastica), spesso trascurano le forze viscose interne dominanti in sistemi come tessuti embrionali liberi o organoidi.
Nella formulazione classica, la dissipazione è modellata esclusivamente come attrito locale tra i vertici e un substrato statico (es. matrice extracellulare). Tuttavia, in molti contesti biologici (es. embrione di Drosophila), l'attrito con il substrato è trascurabile rispetto alla viscosità corticale e di volume (bulk) delle cellule.
Esiste una mancanza di un modello sistematico che:

1. Tratti simultaneamente la viscosità delle giunzioni (interfacce cellula-cellula) e la viscosità di volume (tra vertici e centro geometrico della cellula).
2. Sia invariante per rotazione e indipendente dal sistema di riferimento.
3. Rimanga ben posto (matematicamente risolvibile) nel limite di attrito del substrato nullo.
4. Fornisca una definizione chiara della viscosità tissutale a scala macroscopica (coarse-grained).

2. Metodologia

Gli autori sviluppano un'estensione viscosa del modello a vertici, introducendo due meccanismi di dissipazione microscopica:

• Viscosità Interfacciale ($\eta^{(s)}$): Modellata attraverso la dissipazione alle interfacce cellula-cellula. La tensione viscosa è proporzionale al tasso di allungamento dell'interfaccia ($\dot{\ell}_{ij}$), definita come $\Lambda^{(viscous)}_{ij} = \eta^{(s)}_{ij} \dot{\ell}_{ij}$. Questa definizione garantisce l'invarianza rotazionale.
• Viscosità di Volume ($\eta^{(b)}$): Modellata attraverso la dissipazione tra i vertici e il centro geometrico della cellula. Si assume una relazione lineare tra la tensione viscosa e il tasso di espansione del collegamento vertice-centro.
• Equazione del Moto: Le forze di bilancio su ogni vertice includono forze elastiche, attive, di dissipazione (attrito, interfacciale, di volume) e fluttuazioni stocastiche. L'equazione di moto è formulata in forma matriciale:
  $$\mathbf{C} \cdot \mathbf{v} = \mathbf{F}(t)$$
  dove $\mathbf{C}$ è una matrice di coefficienti che combina attrito, viscosità interfacciale e viscosità di volume.
• Gestione dell'Attrito Nullo: Nel limite in cui l'attrito del substrato ($\gamma$) è zero, la matrice $\mathbf{C}$ diventa singolare a causa della libertà di traslazione e rotazione globale. Per risolvere questo problema, gli autori utilizzano un formalismo dei moltiplicatori di Lagrange. Questo permette di imporre vincoli cinematici (come conservazione della quantità di moto e del momento angolare totale, o condizioni al contorno fisse/slittanti) trasformando il sistema in una matrice a punto di sella estesa ($\mathbf{C}_{ext}$), rendendo il sistema risolvibile anche con $\gamma=0$.
• Protocollo di Taglio a Lastra (Slab-Shear): Viene introdotto un protocollo numerico per applicare un tasso di deformazione di taglio e misurare direttamente la viscosità tissutale efficace partendo dalle velocità dei vertici e dalle tensioni di linea.

3. Contributi Chiave

• Formulazione Invariante per Rotazione: A differenza di approcci precedenti che potevano violare l'oggettività materiale durante rotazioni rigide, la nuova definizione di tensione viscosa dipende solo dalle velocità relative proiettate lungo gli spigoli, garantendo l'invarianza rotazionale.
• Stabilità Numerica a Attrito Zero: L'uso dei moltiplicatori di Lagrange risolve il problema della singolarità matriciale quando l'attrito esterno è nullo, permettendo la simulazione di tessuti liberi (organoidi) senza bisogno di un attrito fittizio.
• Relazione Lineare di Viscosità: Dimostrazione analitica e numerica che la viscosità tissutale a breve termine scala linearmente con le viscosità microscopiche (interfacciali e di volume), anche per valori elevati.
• Effetti dell'Attività: Integrazione del modello con attività cellulari polari (trazione) e nematiche (stress attivo dipendente dalla forma) per studiare flussi su larga scala e difetti topologici.

4. Risultati Principali

• Viscosità Tissutale:
  • Per un impaccamento esagonale regolare, la viscosità tissutale a breve termine ($\eta^{(ST)}_{tissue}$) è data da $\eta^{(ST)}_{tissue} = \frac{\sqrt{3}}{4}\eta$ (assumendo $\eta_s = \eta_b = \eta$).
  • Le simulazioni confermano che questa relazione lineare vale anche per impaccamenti disordinati.
  • La viscosità a lungo termine ($\eta^{(LT)}_{tissue}$), che include il riarrangiamento cellulare (transizioni T1), è leggermente inferiore a quella a breve termine a basse viscosità, ma diverge significativamente ad alte viscosità dove la deformazione cellulare non può rilassarsi.
• Comportamento in Assenza di Attrito:
  • In assenza di attrito, il profilo di flusso di taglio è uniforme (comportamento newtoniano), a differenza del caso con attrito dove si osserva una localizzazione del taglio (shear banding) vicino al bordo mobile.
  • Il sistema rimane stabile numericamente fino a circa $6 \times 10^5$ cellule.
• Dinamica Attiva e Difetti Topologici:
  • Trazione Polare: L'aumento della viscosità cellulare riduce il numero di difetti topologici ($\pm 1/2$) e aumenta la correlazione spaziale dell'orientamento cellulare, portando a una transizione da flussi turbolenti a rotazioni coerenti del disco.
  • Stress Nematico: In modelli nematici attivi, l'aumento della viscosità favorisce la formazione di strutture di flusso coerenti e difetti topologici ben definiti, sopprimendo la turbolenza attiva tipica dei sistemi a bassa viscosità. Le forme cellulari diventano più allungate e correlate spazialmente.

5. Significato e Implicazioni

Questo lavoro fornisce un ponte fondamentale tra i modelli basati sulle singole cellule (vertex models) e le descrizioni continue dei tessuti attivi (gel attivi nematici).

• Applicabilità Biologica: La capacità di simulare tessuti con attrito del substrato nullo rende il modello ideale per studiare organoidi, tessuti embrionali liberi e monolayeri sospesi, dove le forze interne dominano sull'ambiente esterno.
• Interpretazione Reologica: Offre un quadro teorico per interpretare le future misurazioni reologiche su tessuti viventi, collegando direttamente le proprietà microscopiche (viscosità corticale e di volume) alle proprietà macroscopiche del tessuto.
• Controllo della Morfogenesi: Dimostra come la viscosità cellulare non sia solo un parametro dissipativo, ma un regolatore attivo della morfogenesi, influenzando la formazione di texture cellulari allungate, la stabilità dei difetti topologici e l'organizzazione dei flussi collettivi.