Neuro-Oracle: A Trajectory-Aware Agentic RAG Framework for Interpretable Epilepsy Surgical Prognosis

1. Il Problema e la Sfida Clinica

La previsione degli esiti post-chirurgici (libertà dalle crisi) nell'epilessia farmacoresistente rappresenta una sfida clinica significativa.

• Limiti degli approcci attuali: I metodi di deep learning convenzionali si basano su scansioni MRI pre-operatorie statiche (singolo istante temporale), ignorando i cambiamenti morfologici longitudinali che avvengono tra la fase pre-operatoria e quella post-operatoria.
• Sfide specifiche:
  1. I classificatori statici non catturano la "traiettoria" del cambiamento anatomico.
  2. Le coorti di pazienti chirurgici sono piccole (spesso <300 pazienti), rendendo i modelli end-to-end ad alta capacità soggetti a overfitting.
  3. I modelli standard forniscono solo punteggi di probabilità senza giustificazioni cliniche verificabili, limitandone l'accettazione nel supporto decisionale chirurgico.
• Dataset: Lo studio utilizza il dataset pubblico EPISURG (268 casi accoppiati pre/post-operatori). Poiché mancano i punteggi di libertà dalle crisi reali (Engel), viene utilizzato un proxy clinico basato sul tipo di resezione (temporale = esito favorevole; extra-temporale/multilobare = esito meno favorevole).

2. Metodologia: Il Framework Neuro-Oracle

Il sistema proposto è un framework a tre stadi che combina apprendimento rappresentazionale, recupero di informazioni (RAG) e agenti linguistici.

Fase 1: Codifica della Traiettoria Contrastiva (Contrastive Trajectory Encoding)

• Architettura: Viene utilizzato un encoder Siamese 3D basato su una rete ResNet-50 condivisa.
• Input: Coppie di scansioni MRI T1 pesate (pre-operatoria $X_{t0}$ e post-operatoria $X_{t1}$). Le scansioni post-operatorie sono rigidamente registrate su quelle pre-operatorie per allineamento geometrico.
• Processo: La rete estrae feature da entrambe le scansioni. La differenza vettoriale ($v_{t1} - v_{t0}$) viene proiettata in uno spazio latente compatto (512 dimensioni) tramite un MLP.
• Obiettivo di Addestramento: Viene utilizzata una combinazione di Supervised Contrastive Loss (per massimizzare la similarità intra-classe e la repulsione inter-classe) e Focal Loss (per gestire lo sbilanciamento delle classi 4:1).
• Output: Un vettore di traiettoria $\Delta v$ che codifica il cambiamento morfologico longitudinale.

Fase 2: Archivio Popolazionale e Recupero (Population Archive & Retrieval)

• Archivio: I vettori di traiettoria di tutti i pazienti di addestramento vengono indicizzati in un archivio FAISS (ricerca esatta per prodotto interno/coseno).
• Recupero: Per un nuovo paziente query, il sistema recupera i k=5 casi storicamente più simili (basati sulla similarità del vettore di traiettoria) dall'archivio.
• Filtraggio: Viene applicato un euristico di "gap di età" (esclusione di casi con differenza di età > 15 anni) per garantire coerenza demografica.

Fase 3: Agente di Ragionamento LLM Calibrato (Calibrated LLM Reasoning Agent)

• Agente: Un modello Llama-3-8B quantizzato (4-bit NF4) agisce come agente di ragionamento.
• Prompting: Il sistema costruisce un prompt clinico strutturato contenente i dati del paziente query e i profili dei casi simili recuperati. L'agente deve emettere un verdetto binario (SUCCESS o FAILURE) seguito da una singola frase di giustificazione.
• Fusione delle Probabilità: La probabilità finale ($p_{Oracle}$) è una media ponderata:
  $$p_{Oracle} = 0.60 \times p_{neighbor} + 0.40 \times p_{LLM}$$
  Dove $p_{neighbor}$ è la maggioranza dei casi recuperati e $p_{LLM}$ è la probabilità derivata dal verdetto dell'LLM. Questo approccio bilancia l'evidenza geometrica con il ragionamento semantico.

3. Contributi Chiave

1. Approccio "Trajectory-Aware": Spostamento dall'analisi statica a un'analisi basata sulla differenza morfologica pre/post-operatoria, catturando segnali prognostici altrimenti persi.
2. Agentic RAG in Neurologia: Prima applicazione di un agente LLM guidato da evidenze recuperate (RAG) per la prognosi chirurgica dell'epilessia basata su traiettorie 3D volumetriche.
3. Interpretabilità: Il sistema non fornisce solo un punteggio, ma genera giustificazioni in linguaggio naturale tracciabili e basate su casi storici reali, riducendo il rischio di "allucinazioni" (0% di allucinazioni rilevate nel protocollo di audit).
4. Riproducibilità: L'intero framework utilizza dataset pubblici (EPISURG) e tool open-source, con codice e pesi disponibili.

4. Risultati Sperimentali

Gli esperimenti sono stati condotti con una validazione incrociata stratificata a 5 fold su 268 soggetti.

• Performance di Classificazione:
  • Baseline Statico (ResNet-50): AUC = 0.793.
  • Neuro-Oracle (M5): AUC = 0.867.
  • Siamese Diversity Ensemble (M6 - senza LLM): AUC = 0.905 (il punteggio più alto, dimostrando che l'ensemble di classificatori puri è leggermente più discriminativo).
• Confronto Sensibilità/Specificità:
  • I metodi basati sulla traiettoria (M3-M6) mostrano una sensibilità significativamente superiore rispetto alla baseline statica (es. M3: 0.849 vs ResNet: 0.396), confermando che la differenza longitudinale è un segnale discriminante cruciale.
  • Neuro-Oracle (M5) raggiunge un AUC pari al miglior classificatore geometrico (ViT statico, 0.867) ma aggiunge la capacità di spiegare la decisione.
• Qualità del Recupero:
  • Fidelità del top-5: 83.0% (almeno un vicino corretto recuperato su 5 query).
  • Il filtro per l'età migliora la coerenza del ragionamento dell'LLM senza degradare l'AUC aggregato.

5. Significato e Implicazioni

• Trade-off Interpretabilità-Discriminabilità: Sebbene l'ensemble puro (M6) abbia un AUC leggermente superiore (0.905 vs 0.867), Neuro-Oracle offre un valore clinico superiore grazie alla tracciabilità. In ambito chirurgico, un medico può verificare i casi storici recuperati e la logica dell'agente, costruendo fiducia nel sistema ("Trustworthy AI").
• Validazione del Concetto: Lo studio dimostra che è possibile integrare modelli di visione 3D con agenti linguistici per creare sistemi di supporto decisionale che non sono "scatole nere".
• Limitazioni e Futuro:
  • L'uso di un proxy per l'etichetta (tipo di chirurgia invece di esito reale delle crisi) è una limitazione; il modello potrebbe imparare le caratteristiche anatomiche della cavità di resezione piuttosto che la patologia epilettogena sottostante.
  • La coorte è piccola e monocentrica.
  • Il lavoro futuro mira a collegare i dati a registri reali di esiti (Engel) e a testare la generalizzazione su più centri.

In sintesi, Neuro-Oracle rappresenta un passo avanti verso l'IA interpretabile in neurochirurgia, dimostrando che l'integrazione di dati longitudinali 3D con agenti di ragionamento basati su evidenze può fornire prognosi accurate e giustificate clinicamente.