A coupled geometric surface and surface reaction-diffusion framework for modelling nuclear mechanics during confined cell migration
Questo articolo presenta un framework accoppiato di superficie geometrica e reazione-diffusione superficiale che modella con successo come la regolazione epigenetica di H3K9me3 da parte di SETDB1 e SUV39H1 influenzi la meccanica nucleare e i tempi di ingresso nella migrazione in cellule di cancro al polmone confinate.
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Le cellule sono i mattoni fondamentali della vita, ma non sono mattoni statici; sono entità dinamiche e deformabili che devono muoversi costantemente per svolgere le proprie funzioni. Nel corpo umano, questo movimento è spesso una questione di sopravvivenza. Le cellule immunitarie si infilano attraverso stretti spazi per dare la caccia alle infezioni e, durante lo sviluppo, le cellule migrano per formare nuovi tessuti. Tuttavia, quando queste cellule incontrano spazi più stretti della loro stessa larghezza, affrontano un significativo ostacolo meccanico. La cellula stessa è flessibile, ma al suo interno risiede il nucleo, un organello grande e denso che contiene il materiale genetico della cellula. Il nucleo è tipicamente la parte più rigida della cellula, agendo come un nucleo rigido che resiste alla deformazione. Quando una cella cerca di infilarsi attraverso un'apertura stretta, il nucleo è spesso il collo di bottiglia, e la facilità con cui può essere schiacciato determina se la cellula possa passare o rimanga bloccata.
Gli scienziati sanno da tempo che la rigidità del nucleo non è fissa; può cambiare in base a come il DNA all'interno è impacchettato. Il DNA è avvolto attorno a proteine chiamate istoni, e dei tag chimici possono essere aggiunti a queste proteine per stringere o allentare l'impacchettamento. Uno di questi tag, noto come H3K9me3, agisce come un morsetto molecolare che impacchetta il DNA strettamente, rendendo il nucleo più rigido. I ricercatori hanno osservato che in certe cellule di cancro al polmone, l'equilibrio degli enzimi che aggiungono o rimuovono questi tag può alterare drasticamente quanto il nucleo diventi rigido. Quando l'enzima SETDB1 è presente in grandi quantità, il nucleo tende a essere più morbido e la cellula si muove più velocemente attraverso gli spazi stretti. Quando questo enzima viene rimosso, il nucleo diventa molto più rigido e la cellula fatica a muoversi. La domanda rimane: come esattamente questo cambiamento molecolare a livello microscopico si traduce nel movimento fisico dell'intera cellula attraverso un tunnel microscopico?
Per rispondere a questo, un team di ricercatori ha sviluppato un nuovo modello informatico che simula il viaggio di una cellula attraverso un canale stretto. Invece di guardare solo alla cellula nel suo insieme, hanno costruito un framework che collega l'attività molecolare sulla superficie del nucleo alle forze fisiche che agiscono sulla membrana cellulare. Hanno immaginato la cellula e il suo nucleo come due pellicole distinte e flessibili che evolvono e cambiano forma nel tempo. La pelle esterna, la membrana cellulare, e la pelle interna, l'involucro nucleare, sono governate da leggi fisiche che tengono conto della tensione, della resistenza alla flessione e dell'attrito. Fondamentalmente, il modello include un sistema che imita le reazioni chimiche che avvengono proprio sulla superficie del nucleo. Questo sistema traccia i livelli dei tag molecolari che controllano l'impacchettamento del DNA. Mentre il modello gira, lo stato chimico del nucleo influenza direttamente le sue proprietà meccaniche, come quanto resiste all'essere schiacciato.
I ricercatori hanno utilizzato questo modello per simulare due scenari specifici basati su reali cellule di cancro al polmone. Nel primo scenario, hanno modellato cellule di controllo, che hanno un normale equilibrio di enzimi e un nucleo relativamente morbido. Nel secondo, hanno modellato cellule in cui l'enzima SETDB1 era stato rimosso. Nel mondo reale, la rimozione di questo enzima causa un accumulo di tag molecolari irrigidenti sulla superficie nucleare. La simulazione al computer ha rispecchiato questa realtà biologica. Mentre il modello procedeva, le cellule simulate venivano spinte in un canale stretto, proprio come avverrebbe in un esperimento di laboratorio. I risultati hanno mostrato una chiara differenza di comportamento. Le cellule di controllo, con i loro nuclei più morbidi, sono state in grado di deformarsi e scivolare attraverso il canale relativamente velocemente. Le cellule con l'enzima mancante, invece, avevano nuclei che erano diventati significativamente più rigidi a causa dell'accumulo di tag molecolari. Questa maggiore rigidità rendeva il nucleo più difficile da comprimere, causando il rallentamento del movimento dell'intera cellula attraverso la costrizione.
Le simulazioni hanno fornito numeri specifici che potevano essere confrontati con le misurazioni effettive di laboratorio. In esperimenti reali, le cellule di controllo impiegavano in media 1,44 secondi per entrare in un canale stretto, mentre le cellule con l'enzima mancante impiegavano 5,01 secondi. Il modello al computer non ha riprodotto perfettamente questi tempi esatti; ha previsto che le cellule di controllo avrebbero impiegato 2,17 secondi e le cellule modificate 3,22 secondi. Sebbene il modello non abbia riprodotto l'intera entità del ritardo visto in laboratorio, ha catturato con successo la direzione dell'effetto. La simulazione ha confermato che l'aumento della rigidità nucleare è sufficiente da solo a rallentare la cellula, provando che i cambiamenti molecolari sulla superficie del nucleo hanno una conseguenza meccanica diretta. Tuttavia, il fatto che il modello non sia riuscito a replicare completamente l'estremo ritardo osservato negli esperimenti suggerisce che la storia sia più complessa. I ricercatori hanno scoperto che, sebbene la rigidità nucleare sia un fattore importante, non è l'unico. La rimozione dell'enzima probabilmente influenza altre parti della cellula, contribuendo al rallentamento generale in un modo che l'attuale modello, focalizzato principalmente sul nucleo, non riesce ancora a catturare pienamente.
Questo lavoro rappresenta un passo significativo nella comprensione di come il mondo invisibile della chimica molecolare guidi il mondo visibile del movimento cellulare. Collegando un sistema di reazione superficiale alle leggi geometriche del moto, i ricercatori hanno creato uno strumento capace di visualizzare come il cambiamento di un singolo tag chimico possa propagarsi per cambiare il comportamento di un'intera cellula. Il modello dimostra che il nucleo agisce come un guardiano meccanico, dove la sua organizzazione interna detta la facilità con cui una cellula può navigare negli spazi affollati e ristretti del corpo. Sebbene la simulazione sia una rappresentazione semplificata, offre una chiara prova di concetto: la regolazione molecolare dell'organizzazione della cromatina è un driver chiave della meccanica nucleare, e queste proprietà meccaniche sono essenziali per comprendere come le cellule migrino in ambienti confinati. I risultati suggeriscono che, per comprendere appieno il movimento cellulare in malattie come il cancro, gli scienziati devono guardare non solo al guscio esterno della cellula, ma allo stato chimico del suo nucleo.
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