The composition of biophysical constraints generates complex, rugged regions of protein fitness landscapes

Immagina una proteina come un escursionista che cerca di trovare la cima più alta in una vasta catena montuosa avvolta dalla nebbia. Nel mondo della biologia, questa "catena montuosa" è chiamata paesaggio di fitness (fitness landscape). Più alta è la cima, meglio funziona la proteina. L'obiettivo per l'evoluzione (o per gli scienziati che cercano di progettare nuove proteine) è scalare il punto più alto possibile.

Tuttovia, questi paesaggi non sono sempre colline lisce. A volte sono accidentati — pieni di improvvise scogliere, valli profonde e rocce aguzze. Se un paesaggio è troppo accidentato, una proteina (o uno scienziato) potrebbe rimanere bloccata su una piccola collina, incapace di vedere la montagna più alta nelle vicinanze perché il percorso per raggiungerla richiede di scendere prima in una valle profonda.

Il Problema: Mappare l'Ignoto
Per molto tempo, gli scienziati hanno lottato per capire perché questi paesaggi siano così sconnessi e dove si trovino esattamente queste asperità. Il vecchio modo di misurare questa "accidentatezza" era come cercare di mappare una foresta contando ogni singola foglia. Era necessario testare ogni singola combinazione possibile delle parti di una proteina per ottenere un quadro chiaro. Ma in realtà, possiamo testare solo una minuscola frazione di queste combinazioni. È come cercare di indovinare la forma di un'intera catena montuosa guardando solo pochi alberi sparsi.

Il Nuovo Strumento: Una Bussola Basata sui Grafi
Gli autori di questo articolo hanno inventato un nuovo, ingegnoso modo per misurare l'accidentatezza che funziona anche quando abbiamo solo pochi punti dati. Pensa a questo come a una bussola a diffusione. Invece di aver bisogno di vedere l'intera mappa, questo strumento osserva quanto velocemente le "differenze di fitness" (quanto una proteina sia buona o cattiva) si diffondono attraverso i pochi punti che conosciamo. Se la "bontà" si diffonde in modo fluido, il paesaggio è piatto. Se si blocca o salta in modo erratico, il paesaggio è accidentato.

La Scoperta: Dove si Nascondono i Dosso
Usando questa nuova bussola su 64 diversi domini proteici, i ricercatori hanno scoperto qualcosa di sorprendente: l'accidentatezza non è distribuita uniformemente come una strada sconnessa. Invece, le zone rugose sono localizzate.

Hanno scoperto che i "dosso" appaiono esattamente dove le regole del gioco cambiano.

• Immagina di fare escursionismo. Per la prima parte del sentiero, l'unica regola è "rimani asciutto". Il percorso è liscio.
• Improvvisamente, raggiungi un fiume. Ora, la regola cambia in "rimani al caldo".
• Il punto in cui passi dal preoccuparti della pioggia al preoccuparti del freddo è proprio dove il terreno diventa caotico e difficile.

Nelle proteine, queste "regole" sono vincoli fisici, come quanto bene la proteina si ripiega (folding) o quanto bene si lega ad altre molecole. Quando il vincolo dominante passa da un tipo all'altro, il paesaggio diventa accidentato.

Il Quadro Generale
Il messaggio principale è che i paesaggi proteici non devono essere intrinsecamente caotici. Diventano complessi e accidentati semplicemente perché regole semplici sono sovrapposte l'una all'altra. Quando un vincolo semplice (come il ripiegamento) smette di essere il fattore più importante e un altro (come il legame) prende il sopravvento, quella specifica zona di transizione diventa una regione difficile e accidentata nel paesaggio di fitness.

In breve, l'articolo mostra che la complessità dell'evoluzione proteica deriva dalla composizione di vincoli semplici, che creano "zone rugose" specifiche e localizzate piuttosto che un mondo uniformemente caotico.