Targeted ortholog search in unannotated genome assemblies with fDOG-Assembly

La vita sulla Terra è scritta in un codice che si trova all'interno delle cellule di ogni essere vivente, un insieme di istruzioni che dice a un organismo come costruirsi e funzionare. Gli scienziati sono diventati molto bravi a leggere le lettere grezze di questo codice, il DNA, di innumerevoli specie, dai più piccoli insetti ai più grandi mammiferi. Possono prelevare un campione di tessuto, sequenziare il DNA e cucire insieme quei piccoli frammenti per formare un genoma completo, che è essenzialmente la biblioteca completa delle istruzioni genetiche per quella specie. Tuttavia, possedere la biblioteca è solo metà della battaglia. Per comprendere veramente cosa sia una specie e come si sia evoluta, gli scienziati devono sapere quali parti di quella biblioteca siano i capitoli operativi effettivi — i geni che costruiscono le proteine e guidano i processi vitali. Per molti dei migliaia di nuovi genomi presenti nei database pubblici, questi capitoli non sono ancora stati etichettati o identificati. Senza queste etichette, i dati rimangono un libro chiuso a chiave, difficile da usare per comprendere come le diverse specie siano correlate o come funzionino, lasciando una vasta quantità di potenziale biologico inutilizzato.

Un team di ricercatori ha sviluppato un nuovo metodo per sbloccare queste librerie genetiche non etichettate senza dover prima leggere ogni singola pagina. Hanno creato uno strumento chiamato fDOG-Assembly, progettato per dare la caccia a specifici e familiari schemi genetici direttamente all'interno delle sequenze di DNA grezze e non annotate. Tradizionalmente, trovare questi schemi richiedeva un processo laborioso che consisteva nell'identificare prima ogni gene nel genoma, un passaggio lento e che spesso fallisce per gli organismi complessi. Questo nuovo approccio salta completamente questo passaggio intermedio. Invece di cercare di mappare l'intera biblioteca, cerca sequenze specifiche e note che fungono da impronte digitali uniche. I ricercatori hanno testato il loro strumento rispetto ai metodi esistenti e hanno scoperto che funziona altrettanto bene nel trovare questi marcatori genetici standard, ma con un vantaggio cruciale: non è limitato a una piccola lista fissa di geni comuni a tutta la vita. Può cercare qualsiasi gene specifico di interesse per lo scienziato, anche in genomi che non sono mai stati completamente mappati.

Per dimostrare l'efficacia dello strumento, i ricercatori lo hanno utilizzato per cercare cinquemila geni umani nei genomi di ratti e di un parente dell'anemone di mare, un tipo di creatura simile a una medusa. I risultati sono stati sorprendenti. Il nuovo metodo ha trovato i geni con un tasso di successo che eguaglia quello dei migliori strumenti tradizionali, i quali si basano su elenchi proteici completamente etichettati. Più importante ancora, ha trovato geni che i metodi più vecchi avevano mancato perché le mappe geniche originali erano incomplete. Riempendo questi pezzi mancanti, lo strumento aiuta gli scienziati a costruire un quadro più completo di come i geni siano condivisi attraverso l'albero della vita. I ricercatori hanno poi messo questa capacità al servizio di un mistero del mondo reale che riguarda le creature che vivono nel suolo. Hanno scansionato le librerie genetiche di 176 diversi invertebrati presenti nel terreno, cercando specificamente i geni responsabili della produzione di antibiotici beta-lattamici, una potente classe di medicinali usati per combattere le infezioni batteriche.

La ricerca ha portato a una scoperta sorprendente. I geni necessari per produrre questi antibiotici non sono rari o isolati; sono diffusi tra i collemboli, un tipo comune di minuscolo artropode del suolo. In alcune singole specie, i ricercatori hanno trovato quasi l'intero set di istruzioni necessarie per produrre la cefamicina, un tipo specifico di antibiotico beta-lattamico. Ciò suggerisce che queste piccole creature, spesso trascurate, possano essere fabbriche naturali per questi composti salvavita, un fatto che era precedentemente nascosto perché i loro genomi mancavano di una corretta annotazione. Lo studio non pretende di aver dimostrato che questi animali stiano attualmente producendo i farmaci in grandi quantità, ma la presenza del completo apparato genetico implica fortemente che ne abbiano la capacità. Permettendo agli scienziati di cercare direttamente tra i dati genetici grezzi, questo nuovo strumento apre la porta alla scoperta di tesori biologici nascosti nelle vaste e inesplorate collezioni di dati genomici che sono rimasti sugli scaffali per anni, trasformando libri non letti in risorse attive per la scoperta.