Novel Methylation Markers in a Prostate Cancer Cohort are Associated with Disease Development and Relapse
Questo studio utilizza il sequenziamento di cattura della metilazione TruSeq sulla coorte ICGC del tumore alla prostata del Regno Unito per identificare nuove firme molecolari basate sulla metilazione — inclusi pattern nei geni driver, metilazione specifica per filamento e letture mitocondriali — che distinguono efficacemente i tessuti cancerosi da quelli benigni e fungono da predittori indipendenti della recidiva del tumore alla prostata.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Il tumore alla prostata è una malattia in cui le cellule della ghiandola prostatica crescono in modo incontrollato e, sebbene i medici siano diventati molto bravi nel trovarlo e curarlo, prevedere esattamente quanto un tumore specifico sarà aggressivo rimane una sfida difficile. Per capire perché alcuni casi si ripresentano dopo l'intervento chirurgico mentre altri no, gli scienziati esaminano il codice genetico all'interno delle cellule, ma esaminano anche uno strato di istruzioni chimiche che si trova sopra quel codice. Questo strato, noto come epigenoma, agisce come un insieme di manopole del volume per i geni, aumentandone o diminuendone l'intensità senza cambiare la sequenza di DNA sottostante. Uno dei modi più importanti in cui queste manopole vengono girate è attraverso un processo chiamato metilazione, in cui minuscoli tag chimici vengono attaccati al DNA. Per anni, i ricercatori hanno saputo che questi tag cambiano nel cancro, ma gran parte di ciò che sappiamo proviene da tecnologie più vecchie che potevano osservare solo poche migliaia di punti alla volta, perdendo la stragrande maggioranza del genoma.
Un nuovo studio esamina molto più da vicino questi tag chimici utilizzando un metodo moderno ad alta risoluzione che può leggere milioni di punti attraverso il genoma. I ricercatori si sono concentrati su un ampio gruppo di uomini che si erano sottoposti a un intervento chirurgico per il tumore alla prostata, esaminando sia il tessuto canceroso che il tessuto sano prelevato dalla stessa prostata. Confrontando questi due tipi di tessuto con tale precisione, hanno scoperto che il panorama chimico del cancro è molto più complesso e vario di quanto precedentemente pensato. Hanno scoperto che i cambiamenti non sono solo rumore casuale, ma seguono schemi specifici che possono dire ai medici quali uomini sono probabilmente destinati a vedere tornare il proprio cancro. Ancora più importante, hanno identificato tre tipi completamente nuovi di segnali biologici che non erano mai stati visti prima nel tumore alla prostata, ognuno dei quali indica un diverso modo in cui la malattia potrebbe comportarsi.
Il team ha iniziato mappando i tag chimici attraverso l'intero genoma di 188 uomini. Hanno scoperto che, in media, il tessuto canceroso aveva più di questi tag rispetto al tessuto sano, ma la vera storia risiedeva nei dettagli. Quando hanno esaminato geni specifici noti per guidare il cancro, hanno visto che il modello dei tag poteva dividere i pazienti in due gruppi distinti. Un gruppo aveva un modello che corrispondeva a una nota categoria ad alto rischio, mentre l'altro mostrava una firma diversa, altrettanto pericolosa. Ciò suggerisce che esistono molti modi in cui la malattia può diventare aggressiva, e guardare a un solo tipo di marcatore potrebbe far perdere di vista metà dei pazienti che necessitano di cure extra.
Oltre a guardare non solo quali geni fossero contrassegnati, i ricercatori hanno scoperto altri due segnali sorprendenti nascosti nei dati. Il primo riguardava i due filamenti della doppia elica del DNA. Di solito, questi filamenti sono trattati come copie identiche, ma il team ha scoperto che in molti pazienti oncologici i tag erano distribuiti in modo non uniforme tra i due filamenti. Questo squilibrio, che chiamano emimetilazione, era un forte segnale di avvertimento. Gli uomini il cui cancro mostrava alti livelli di questo squilibrio tra i filamenti avevano molte più probabilità di sperimentare un ritorno della malattia o una diffusione del cancro in altre parti del corpo. È come se le cellule cancerose avessero perso la capacità di copiare le proprie istruzioni in modo uniforme, lasciando una firma caotica che predice un esito peggiore.
Il secondo nuovo segnale proveniva dai mitocondri, le minuscole centrali elettriche all'interno di ogni cella che di solito non trasportano questo tipo di tag chimici. Per molto tempo, gli scienziati hanno creduto che i mitocondri non avessero questo tipo di marcatura chimica, ma i ricercatori hanno trovato un debole segnale nel DNA mitocondriale di alcuni pazienti. Sebbene il segnale fosse debole, era costante e reale. Hanno scoperto che gli uomini il cui DNA mitocondriale mostrava livelli più elevati di questi tag avevano un tempo significativamente più breve prima del ritorno del loro cancro. Questa scoperta mette in discussione la vecchia idea che i mitocondri siano privi di questi controlli chimici e suggerisce che anche la fonte di energia della cella possa essere coinvolta nella progressione della malattia.
L'intuizione più potente è arrivata quando i ricercatori hanno combinato queste nuove scoperte con le conoscenze esistenti. Si sono resi conto che i tre nuovi segnali trovati — schemi nei geni driver, squilibrio dei filamenti e tag mitocondriali — non stavano solo ripetendo ciò che era già noto. Invece, ognuno identificava un diverso gruppo di pazienti ad alto rischio. Un uomo poteva essere ad alto rischio a causa dei suoi tag genici, o a causa del suo squilibrio dei filamenti, o a causa del suo segnale mitocondriale, o di una combinazione di questi. Quando il team ha sommato quanti di questi fattori di rischio un paziente aveva, la previsione è diventata incredibilmente precisa. Più fattori di rischio aveva un uomo, prima era probabile che il suo cancro tornasse. Questo approccio ha permesso loro di separare i pazienti in gruppi con esiti molto diversi, qualcosa che gli strumenti attuali faticano a fare.
Lo studio ha anche gettato luce su come i nostri geni vengono ereditati e su come influenzino il rischio di cancro. I ricercatori hanno esaminato piccole variazioni nella sequenza del DNA note per aumentare il rischio di sviluppare il tumore alla prostata. Hanno scoperto che alcune di queste variazioni funzionano creando o rimuovendo fisicamente un punto in cui un tag chimico può attaccarsi. In un caso specifico, una variazione genetica vicino a un gene chiamato MMP7 ha rimosso un punto per un tag, il che a sua volta ha cambiato il modo in cui quel gene si comportava. Ciò ha fornito un collegamento chiaro e diretto tra il DNA ereditato di una persona e le istruzioni chimiche che controllano le sue cellule, mostrando che alcuni rischi genetici operano cambiando l'epigenoma.
Utilizzando una tecnologia che legge il genoma con un dettaglio molto maggiore rispetto al passato, questa ricerca ha svelato uno strato nascosto di informazioni che aiuta a spiegare perché il tumore alla prostata si comporta diversamente nelle diverse persone. Le scoperte suggeriscono che la malattia non è un'entità singola, ma una collezione di diversi processi biologici, ognuno dei quali lascia la propria impronta chimica unica. Sebbene questi nuovi marcatori non siano ancora pronti per l'uso in ogni studio medico, essi offrono un nuovo modo potente di pensare al rischio. Dimostrano che guardando il panorama chimico della cella da molteplici angolazioni, i medici potrebbero presto essere in grado di dare ai pazienti un quadro molto più chiaro del loro futuro, permettendo trattamenti personalizzati sulla natura specifica del loro cancro.
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