Mapping sex-specific hormone-metabolite coupling in the adolescent brain: a longitudinal whole-brain spectroscopic imaging study

Durante gli anni dell'adolescenza, il corpo umano attraversa una massiccia revisione biologica. È un periodo in cui il cervello completa la sua fase finale di grande costruzione e il sistema di segnalazione chimica del corpo, guidato dagli ormoni, entra in una fase di massima attività per guidare questa maturazione. Per decenni, gli scienziati hanno saputo che questi cambiamenti ormonali non riguardano solo la crescita in altezza o lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari; essi rimodellano anche il cervello stesso. Tuttavia, un tassello cruciale del puzzle è rimasto nascosto. Sebbene i ricercatori potessero vedere come cambiava la struttura del cervello — l'assottigliamento della materia grigia o l'ispessimento della materia bianca — non potevano vedere le reazioni chimiche che avvenivano all'interno delle cellule cerebrali e che guidavano tali cambiamenti. Nello specifico, non era chiaro come l'ondata di ormoni sessuali, come il testosterone e l'estrogeno, e gli ormoni dello stress, come il cortisolo, interagissero effettivamente con la chimica interna del cervello mentre un adolescente cresce dai tredici ai quindici anni.

Un nuovo studio pubblicato sul server di preprint bioRxiv cerca di colmare questa lacuna osservando direttamente la "zuppa chimica" del cervello. I ricercatori si sono concentrati su un gruppo di quarantadue adolescenti sani, ventiquattro ragazze e diciotto ragazzi, di età compresa tra i tredici e i quindici anni. Nel corso dello studio, i partecipanti hanno visitato il laboratorio fino a tre volte. Ad ogni visita, hanno fornito un campione di sangue per misurare i livelli di vari ormoni e sono stati sottoposti a una scansione cerebrale specializzata. Questa scansione non era una fotografia standard della forma del cervello; si trattava invece di una sofisticata mappa chimica chiamata spettroscopia a risonanza magnetica. Questa tecnica ha permesso ai ricercatori di misurare la concentrazione di specifiche molecole, o metaboliti, in tutto il cervello contemporaneamente. Queste molecole fungono da marcatori per diversi processi biologici: alcune indicano la salute e l'energia dei neuroni, altre riflettono l'attività delle cellule di supporto chiamate glia, e altre ancora mostrano come le membrane cellulari vengano costruite o degradate. Combinando i ripetuti esami del sangue con queste mappe chimiche dell'intero cervello, il team è stato in grado di tracciare come i cambiamenti nei livelli ormonali di un adolescente nel tempo fossero legati ai cambiamenti nella chimica del suo cervello.

Lo studio ha rivelato che la relazione tra ormoni e cervello è molto più complessa di un semplice rapporto causa-effetto e differisce significativamente tra ragazzi e ragazze. I ricercatori hanno scoperto che, con l'avanzare dell'età dei ragazzi, l'aumento personale di testosterone era strettamente legato all'aumento di specifiche sostanze chimiche cerebrali associate ai neuroni e alla loro produzione di energia. In altre parole, quando i livelli di testosterone di un ragazzo salivano sopra il proprio livello basale tipico, il suo cervello mostrava segni di un aumento dell'attività neuronale e della salute metabolica, in particolare nelle regioni frontali e temporali. Ciò suggerisce che il testosterone possa alimentare attivamente la maturazione delle reti di comunicazione cerebrale nei maschi. Al contrario, le ragazze non hanno mostrato questo stesso legame dinamico tra i loro cambiamenti nei livelli ormonali e la loro chimica cerebrale. Invece, le ragazze che avevano livelli medi di estrogeni più elevati durante il periodo dello studio tendevano ad avere livelli più alti di colina, una sostanza chimica coinvolta nella costruzione e riparazione delle membrane cellulari. Questo indica una differenza più stabile e a lungo termine nella chimica cerebrale basata sul profilo ormonale complessivo di una ragazza, piuttosto che una reazione alle fluttuazioni a breve termine.

La scoperta forse più sorprendente ha riguardato gli ormoni dello stress, nello specifico un marcatore relativo a come il corpo converte un ormone dello stress in un altro. Qui, i ragazzi e le ragazze si sono mossi in direzioni opposte. Quando i livelli di questo marcatore chimico correlato allo stress aumentavano in un ragazzo, il suo cervello mostrava un incremento di sostanze chimiche associate alle cellule gliali, la squadra di supporto del sistema nervoso. Per le ragazze, l'aumento dello stesso marcatore dello stress era collegato a una diminuzione di quelle stesse sostanze chimiche gliali. Ciò suggerisce che, durante l'adolescenza, le cellule di supporto del cervello rispondano ai segnali di stress in modi fondamentalmente diversi tra maschi e femmine. Mentre le cellule di supporto nei ragazzi sembravano diventare più attive o numerose in risposta a questi segnali, le cellule delle ragazze sembravano fare l'esatto opposto. Questa divergenza avviene in ampie aree del cervello, indicando che i due sessi possano seguire percorsi biologici differenti mentre affrontano la transizione verso l'età adulta.

I ricercatori sono stati attenti a distinguere tra due tipi di differenze. Hanno osservato come un singolo individuo cambiasse nel tempo rispetto a come persone diverse differissero tra loro. Hanno scoperto che i cambiamenti dinamici anno dopo anno degli ormoni erano ciò che guidava le variazioni chimiche nei cervelli dei ragazzi, mentre la chimica cerebrale delle ragazze sembrava più legata ai loro livelli ormonali complessivi e stabili. Questa distinzione è vitale perché dimostra che il semplice confronto tra un ragazzo e una ragazza in un singolo momento nel tempo non permette di cogliere i diversi modi in cui i loro corpi elaborano la crescita. Lo studio ha anche confermato che la composizione chimica del cervello cambia con l'età, ma questi cambiamenti non sono uniformi. Ad esempio, la sostanza chimica associata alla salute neuronale aumentava con l'invecchiamento degli adolescenti, ma questo accadeva all'interno degli individui nel tempo, mentre un'altra sostanza chimica legata alla segnalazione cerebrale era più alta negli adolescenti più grandi semplicemente perché erano più grandi, non a causa dei loro cambiamenti quotidiani.

Questi risultati offrono un nuovo livello di comprensione della storia dello sviluppo adolescenziale. Per anni, gli scienziati hanno mappato i cambiamenti fisici del cervello adolescente, notando che la materia grigia si restringe e la materia bianca si espande. Questo studio aggiunge una dimensione chimica a quella mappa, mostrando che gli ormoni che guidano questi cambiamenti non agiscono sul cervello in modo uniforme. Al contrario, essi interagiscono con specifiche sostanze chimiche cerebrali secondo schemi che dipendono fortemente dal fatto che l'adolescente sia maschio o femmina. I risultati suggeriscono che la risposta del cervello alla tempesta ormonale della pubertà non sia un'esperienza singola e condivisa, ma un insieme di percorsi distinti e specifici per sesso. Sebbene lo studio non spieghi perché esistano queste differenze o cosa significhino per la salute mentale, fornisce un'istantanea chimica chiara di come il cervello adolescente venga riconfigurato dalla propria chimica interna. Rivelando queste connessioni nascoste, la ricerca apre la porta a una comprensione più profonda del perché i ragazzi e le ragazze possano essere vulnerabili a diverse sfide di salute mentale durante questi anni formativi.