Block of Thalamic 5-HT2A Receptors modulates Tonic GABA-A Inhibition but not Absence Seizures

Il cervello è una vasta rete di segnali elettrici e, per la maggior parte delle persone, questi segnali fluiscono in un ritmo costante e organizzato che ci permette di pensare, muoverci e percepire il mondo. Ma in una condizione nota come epilessia assenziale, questo ritmo vacilla. Invece di un flusso costante, il cervello entra in uno stato di improvviso caos sincronizzato che appare come un modello a picchi e onde su un monitor. Durante questi episodi, chiamati crisi assenziali, una persona non cade né si scuote; semplicemente si ferma, fissa il vuoto e perde la consapevolezza per alcuni secondi. Questi eventi sono guidati da una parte specifica del cervello chiamata talamo, che funge da stazione di rilancio per le informazioni sensoriali. Nelle persone e negli animali con questa condizione, i neuroni in questa stazione di rilancio diventano eccessivamente sensibili a una sostanza chimica calmante naturale chiamata GABA. Questa sostanza solitamente agisce come un freno, rallentando le cellule nervose. Nell'epilessia assenziale, il freno viene applicato con troppa forza e per troppo tempo, creando uno stato di costante inibizione che blocca il cervello in un ciclo di crisi.

Gli scienziati sanno da tempo che un altro sistema chimico, uno che coinvolge la serotonina, aiuta a regolare il modo in cui questi circuiti cerebrali si comportano. La serotonina è un messaggero che influenza l'umore e la vigilanza, ma influenza anche finemente il modo in cui i neuroni comunicano tra loro. I ricercatori hanno cercato di capire esattamente come la serotonina interagisca con il sistema di frenata iperattivo nel talamo per innescare o fermare queste crisi. Un tipo specifico di recettore della serotonina, noto come recettore 5-HT2A, è stato oggetto di confusione. In alcuni esperimenti, bloccare questo recettore sembrava peggiorare le crisi, mentre in altri, sembrava non avere alcun effetto. La domanda rimaneva: questo recettore gioca un ruolo diretto nell'eccessiva frenata che causa le crisi, o la sua influenza avviene altrove nel cervello?

Per rispondere a questo, un team di ricercatori si è rivolto a un noto modello della malattia: il Ratto di Strasburgo con Epilessia Assenziale Genetica, o GAERS. Questi ratti sviluppano naturalmente lo stesso tipo di crisi viste negli esseri umani, rendendoli un laboratorio perfetto per studiare il problema. Gli scienziati si sono concentrati sul talamo ventrobasale, una regione specifica dove avviene l'eccessiva frenata. Per prima cosa, hanno esaminato i neuroni in fette cerebrali prelevate sia da ratti epilettici che da ratti di controllo sani. Utilizzando una tecnica che permetteva di misurare le minuscole correnti elettriche che scorrono attraverso le singole cellule, hanno testato cosa accadeva bloccando i recettori 5-HT2A. Nei ratti sani, il blocco di questi recettori non ha fatto nulla alla corrente di frenata. Tuttavia, nei ratti epilettici, il blocco dei recettori ha ridotto significativamente l'eccessiva frenata. Questa è stata una scoperta evidente: nel cervello malato, il segnale naturale della serotonina contribuisce attivamente all'inibizione troppo forte che mantiene i neuroni bloccati.

Il team ha poi intrapreso il passo logico successivo per vedere se risolvere questo problema specifico potesse fermare le crisi. Hanno impiantato piccoli tubicini direttamente nel talamo di ratti epilettici in movimento libero e hanno somministrato il medesimo farmaco bloccante proprio alla fonte del problema. Se l'eccessiva frenata nel talamo fosse la causa principale delle crisi, fermarla avrebbe dovuto fermare le crisi stesse. Ma il risultato è stato sorprendente. Nonostante il farmaco avesse ridotto con successo l'eccessiva frenata nelle cellule, non ha cambiato il numero di crisi, la loro durata o il tempo totale trascorso dai ratti durante le crisi. Le crisi continuavano esattamente come prima.

Questa scoperta crea una netta separazione tra ciò che accade all'interno della cellula e ciò che accade nell'intero animale. I ricercatori hanno scoperto che, sebbene i recettori 5-HT2A nel talamo siano effettivamente coinvolti nel meccanismo cellulare della malattia, bloccarli localmente non è sufficiente per fermare le crisi. Ciò suggerisce che il motivo per cui il blocco di questo sistema recettoriale a volte influenza le crisi in altri studi non è dovuto a ciò che accade nel talamo stesso. Invece, l'effetto deriva probabilmente da altre parti del cervello, come la corteccia, che è lo strato esterno responsabile del pensiero superiore. La corteccia possiede anch'essa molti di questi recettori, ed è qui che le crisi spesso iniziano. Lo studio conclude che il recettore 5-HT2A gioca un ruolo complesso e dipendente dallo stato nell'epilessia assenziale, e che semplicemente riparare la frenata nel talamo non risolve l'intero enigma della crisi. La soluzione, se esiste, potrebbe risiedere nel comprendere come questi recettori funzionano nella rete più ampia del cervello, piuttosto che solo nella stazione di rilancio dove i sintomi sono più visibili.