Continuous amyloid staging complements global amyloid burden in early Alzheimer's disease

La malattia di Alzheimer inizia il suo lavoro molto prima che una persona dimentichi un nome o si perda in una strada familiare. Decenni prima che compaiano questi segni evidenti, una proteina appiccicosa chiamata amiloide inizia ad accumularsi nel cervello. Gli scienziati possono vedere questi ammassi utilizzando una speciale telecamera chiamata scanner PET, che scatta immagini della chimica cerebrale. Per molto tempo, i ricercatori hanno misurato quanto di questa proteina sia presente calcolando la media della quantità in tutto il cervello, fornendo un singolo numero che rappresenta il carico totale. Questa misura globale è utile, ma ha un punto cieco. Nelle fasi iniziali della malattia, la proteina potrebbe accumularsi solo in pochi piccoli e specifici quartieri del cervello. Se si fa la media dell'intero cervello, questi piccoli cambiamenti precoci possono perdersi nel rumore, rendendo difficile capire esattamente quanto la malattia sia progredita o chi sia a rischio successivamente.

Un team di ricercatori ha sviluppato un nuovo modo per osservare queste scansioni cerebrali che cattura questa attività precoce e sottile. Invece di contare solo la quantità totale di proteina, hanno creato un sistema che mappa il modello specifico di dove la proteina è localizzata. Addestrando un computer a riconoscere l'ordine in cui questi modelli appaiono nel tempo, hanno costruito uno strumento in grado di collocare una persona su una scala continua di progressione della malattia. Questo nuovo metodo, che chiamano DAPS, fa più di quanto non faccia semplicemente confermare la presenza di amiloide; rivela come la malattia si muove attraverso il cervello, anche quando la quantità totale di proteina sembra invariata. I ricercatori hanno scoperto che questa nuova scala può prevedere chi perderà la memoria più velocemente, anche tra le persone che hanno la stessa quantità totale di amiloide nei loro cervelli.

Lo studio è iniziato con i dati di migliaia di persone che avevano sottoposto scansioni cerebrali nel corso di diversi anni. I ricercatori hanno utilizzato un tipo di intelligenza artificiale che impara da sola, senza che le venga detto chi ha la malattia o chi non ce l'ha. Hanno fornito al computer migliaia di immagini cerebrali che mostrano la distribuzione della proteina amiloide in sessantotto diverse regioni della corteccia. Il compito del computer era quello di comprimere questa mappa complessa di sessantotto regioni in un singolo numero che rappresentasse uno stadio della malattia. Per garantire che questo numero avesse senso nel tempo, i ricercatori hanno insegnato al computer una regola semplice: se una persona torna per una seconda scansione anni dopo, lo stadio della malattia dovrebbe rimanere lo stesso o aumentare, mai diminuire. Ciò ha garantito che lo strumento rispettasse il flusso naturale del tempo e la progressione della malattia.

Quando i ricercatori hanno testato questo nuovo strumento, esso si è dimostrato molto più efficace nel mantenere la linea temporale corretta rispetto ai metodi precedenti. Gli approcci più vecchi fornivano talvolta a una persona un numero di stadio inferiore in una scansione successiva rispetto a una precedente, il che contraddice il funzionamento della malattia. Il nuovo sistema ha evitato quasi completamente questi errori, creando un percorso fluido e logico che corrispondeva all'ordine reale delle visite. Ancora più importante, i ricercatori hanno scoperto che questa nuova scala offriva informazioni che il vecchio conteggio globale tralasciava. Hanno trovato un punto specifico sulla loro scala in cui la relazione tra il modello della malattia e la quantità totale di proteina cambiava. Prima di questo punto, il modello dell'amiloide stava cambiando e diventando più organizzato in aree specifiche, anche se la quantità totale di proteina nel cervello rimaneva relativamente costante. Dopo questo punto, la quantità totale di proteina e il modello della malattia iniziavano a salire insieme.

Questa distinzione si è rivelata cruciale per comprendere il rischio. I ricercatori hanno preso due gruppi di persone che avevano esattamente la stessa quantità totale di amiloide nei loro cervelli all'inizio dello studio. Un gruppo si trovava nella fase iniziale della nuova scala basata sui modelli, e l'altro nella fase successiva. Nonostante i loro conteggi totali di proteine fossero identici, le persone nella fase successiva della scala dei modelli iniziavano a perdere la memoria molto più velocemente di quelle nella fase iniziale. Questa scoperta è risultata valida in due diversi grandi gruppi di persone, incluso un gruppo separato di partecipanti che erano tutti cognitivamente normali all'inizio. Lo strumento ha identificato con successo quali individui erano su un percorso più ripido verso il declino, semplicemente guardando la forma della distribuzione dell'amiloide piuttosto che il solo volume totale.

I ricercatori hanno anche esaminato attentamente quali parti del cervello guidassero questi cambiamenti precoci. Hanno scoperto che le regioni più responsabili del cambiamento nella fase iniziale erano il precuneo e il cingolato posteriore, aree situate profondamente al centro e nella parte posteriore del cervello. Queste sono le stesse aree che altri studi hanno identificato come i primi luoghi in cui l'amiloide tende ad accumularsi. Ciò suggerisce che il nuovo strumento non è solo un trucco matematico, ma una riflessione del reale processo biologico della malattia. Concentrandosi sulla disposizione spaziale della proteina, il sistema può rilevare le impronte della malattia prima che diventino abbastanza grandi da cambiare la media complessiva.

Le implicazioni di questo lavoro sono significative per il modo in cui potremmo studiare e trattare l'Alzheimer in futuro. Poiché lo strumento può identificare persone che progrediscono più velocemente anche quando i loro livelli totali di amiloide sembrano simili, potrebbe aiutare gli scienziati a selezionare i partecipanti corretti per i trial clinici. Invece di raggruppare tutti coloro che hanno lo stesso conteggio totale di proteine, i ricercatori potrebbero usare questa nuova scala per trovare coloro che sono ad alto rischio di declino. Ciò potrebbe rendere più facile vedere se un trattamento sta funzionando, specialmente nelle fasi più precoci della malattia, quando i cambiamenti sono sottili. I ricercatori osservano che, sebbene il loro strumento sia stato costruito utilizzando un tipo specifico di scansione cerebrale, la logica alla base di esso — guardare i modelli piuttosto che solo i totali — potrebbe applicarsi ad altri modi di misurare la malattia. Il lavoro suggerisce che per comprendere veramente l'inizio dell'Alzheimer, non dobbiamo guardare solo a quanta proteina ci sia, ma esattamente dove stia andando.