Early-life vancomycin and meropenem treatment exert distinct effects on microbiota-gut-brain axis signalling in zebrafish larvae
Questo studio dimostra che il trattamento precoce con vancomicina o meropenem in larve di zebrafish induce alterazioni della composizione del microbiota intestinale distinte e specifiche per l'antibiotico, le quali guidano successivamente comportamenti simili all'ansia, la soppressione dei geni serotoninergici e disfunzioni metaboliche tessuto-specifiche, elucidando così i meccanismi attraverso i quali le perturbazioni del microbioma influenzano lo sviluppo neuropsichico tramite l'asse microbiota-intestino-cervello.
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Il corpo umano non è un'isola solitaria; è un ecosistema frenetico. Trilioni di organismi microscopici, per lo più batteri, vivono all'interno dei nostri tratti digestivi, formando una comunità che fa molto di più che aiutarci a digerire il cibo. Questi microbi comunicano costantemente con i nostri cervelli, inviando segnali chimici che influenzano il nostro umore, i nostri livelli di stress e persino il nostro comportamento. Gli scienziati chiamano questo l'asse microbiota-intestino-cervello. Sebbene sappiamo che questa connessione esiste, il linguaggio preciso che questi due sistemi parlano rimane un mistero. Sappiamo che quando l'equilibrio dei batteri intestinali viene disturbato, il cervello reagisce spesso, ma non comprendiamo appieno come diversi tipi di disturbi portino a diversi esiti. La distruzione di un gruppo specifico di batteri causa un tipo di problema diverso rispetto alla distruzione di una gamma più ampia? Per rispondere a questo, i ricercatori hanno bisogno di un modo per osservare queste interazioni in tempo reale, in un sistema vivente che sia abbastanza semplice da studiare ma abbastanza complesso da essere significativo.
Per esplorare queste domande, un team di scienziati si è rivolto al pesce zebra, un piccolo pesce d'acqua dolce trasparente che è diventato un modello standard per lo studio dello sviluppo. Nei loro primi giorni, le larve di questi pesci sono così trasparenti che i ricercatori possono vedere i loro organi interni e persino l'attività dei loro cervelli senza aprirli. Più importante ancora, i loro sistemi immunitari non sono completamente sviluppati in questa fase, permettendo agli scienziati di studiare la relazione pura tra l'ospite e i suoi microbi senza l'interferenza di una complessa risposta immunitaria. I ricercatori si sono concentrati su una finestra temporale critica: i primi cinque giorni della vita del pesce. Volevano vedere cosa succede quando la delicata comunità di batteri intestinali è disturbata dagli antibiotici, i potenti medicinali usati per uccidere i batteri negli esseri umani. Nello specifico, hanno testato due farmaci molto diversi: la vancomicina, che bersaglia un gruppo specifico di batteri, e il meropenem, un farmaco ad ampio spettro che attacca una grande varietà di tipi batterici. Confrontando gli effetti di questi farmaci, sia da soli che in combinazione, il team sperava di scoprire come la natura specifica di un disturbo microbico plasmi lo sviluppo del cervello e del comportamento.
I ricercatori hanno iniziato esponendo le minuscole larve di pesce a questi antibiotici nella loro acqua. Hanno poi osservato come i batteri all'interno dei pesci cambiassero. Come previsto, i farmaci hanno alterato la comunità microbica, ma il modo in cui lo hanno fatto era distinto. Il farmaco ad ampio spettro, il meropenem, ha causato un massiccio rimescolamento della popolazione batterica, eliminando i tipi dominanti e permettendo a nuovi gruppi, precedentemente rari, di prendere il loro posto. Il farmaco più mirato, la vancomicina, ha causato cambiamenti molto più piccoli, influenzando solo alcuni tipi specifici di batteri mentre lasciava la restante parte della comunità ampiamente intatta. Ciò ha confermato che i due farmaci creavano due ambienti microbici molto diversi, anche se entrambi erano classificati come trattamenti antibiotici.
Successivamente, il team ha osservato il comportamento dei pesci. Hanno posto le larve in un acquario che era metà luce e metà buio, una configurazione progettata per misurare l'ansia. I pesci sani di solito si sentono al sicuro nel buio e nuotano verso il centro dell'acquario quando le luci si spengono. Tuttavia, i pesci trattati con antibiotici si sono comportati diversamente. Tutti e tre i gruppi di pesci trattati — quelli con vancomicina, quelli con meropenem e quelli con entrambi — hanno mostrato segni di aumento dell'ansia. Erano meno disposti a nuotare verso il centro dell'acquario durante la fase di buio rispetto ai pesci non trattati. Ciò suggeriva che il semplice fatto di avere un intestino disturbato, indipendentemente da come fosse stato disturbato, rendesse i pesci più ansiosi. Eppure, c'era una sfumatura: i pesci trattati con la combinazione di entrambi i farmaci mostravano un modello di movimento leggermente diverso all'inizio del test, suggerendo che la miscela specifica di antibiotici potrebbe influenzare il modo in cui i pesci reagiscono ai nuovi ambienti.
Gli scienziati hanno poi guardato all'interno dei pesci per vedere cosa stesse accadendo chimicamente. Hanno misurato i livelli di serotonina, una chiave chimica nel cervello che regola l'umore e l'ansia. Hanno scoperto che la capacità dei pesci di produrre serotonina era ridotta in tutti i gruppi trattati, poiché i geni responsabili della sua produzione erano stati attenuati. Tuttavia, l'effettiva quantità di serotonina nel cervello non è cambiata drasticamente, tranne che in un gruppo. I pesci trattati con meropenem da soli avevano livelli di serotonina più alti degli altri, una scoperta che non corrispondeva al modello visto con gli altri farmaci. Ciò indicava che, sebbene i farmaci avessero tutti soppresso la macchina per la produzione di serotonina, il gruppo meropenem aveva un ambiente chimico unico che permetteva ai livelli di salire nonostante la soppressione.
Oltre al cervello, i ricercatori hanno analizzato la "zuppa chimica" dell'intero corpo del pesce. Hanno scoperto che gli antibiotici avevano causato cambiamenti diffusi nel metabolismo, il processo attraverso il quale il corpo trasforma il cibo in energia e componenti strutturali. Alcuni cambiamenti erano comuni a tutti i gruppi, come un calo della lisina, un nutriente essenziale che i pesci non possono produrre autonomamente e devono ottenere dalla loro dieta o dai loro microbi. Questo calo suggeriva che gli antibiotici avessero tagliato una linea di rifornimento vitale. Altri cambiamenti erano specifici per il tipo di farmaco utilizzato. I pesci trattati con meropenem mostravano un aumento di diversi neurotrasmettitori nei loro corpi, inclusi glutammato e GABA, che sono coinvolti nell'invio di segnali tra le cellule nervose. Al contrario, i pesci trattati con vancomicina mostravano un calo specifico di un gruppo di molecole chiamate poliammine, che sono cruciali per la crescita e lo sviluppo cellulare. La combinazione di entrambi i farmaci ha creato un'altra firma chimica unica, abbassando i livelli di una molecola energetica chiave, l'NAD+, nel cervello, il che potrebbe influenzare il modo in cui le cellule cerebrali funzionano.
Lo studio conclude che l'impatto degli antibiotici sullo sviluppo del cervello non è solo una questione di quanto la flora batterica intestinale venga disturbata, ma piuttosto di come essa venga disturbata. Un cambiamento ampio e travolgente della comunità microbica porta a esiti chimici e comportamentali diversi rispetto a un cambiamento stretto e mirato. I ricercatori hanno scoperto che la miscela specifica di batteri che rimane dopo il trattamento detta i segnali chimici inviati al cervello, influenzando tutto, dai livelli di ansia alla disponibilità di nutrienti essenziali. Queste scoperte evidenziano che il microbiota intestinale è un partner dinamico nello sviluppo cerebrale e che interromperlo con strumenti diversi può portare a conseguenze distinte. Sebbene lo studio sia stato condotto sui pesci, offre una chiara finestra sul complesso dialogo tra i nostri microbi interni e le nostre menti, suggerendo che la natura specifica di un intervento medico potrebbe avere effetti a lungo termine su come il cervello si sviluppa e funziona.
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