MCT4-Associated Lactate Export Defines Myeloid Metabolic Reprogramming during Head and Neck Cancer Progression
Questo studio rivela che le cellule mieloidi subiscono una riprogrammazione metabolica durante la progressione del tumore testa-collo attraverso un significativo aumento dell'esportazione di lattato associata a MCT4, una caratteristica che è più prominente nei macrofagi SPP1+ e che aumenta costantemente in tutti i pazienti rispetto al tessuto normale.
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Dentro ogni corpo vivente, le cellule bruciano costantemente carburante per mantenere accese le luci. Nei tessuti sani, questo processo è efficiente, utilizzando l'ossigeno per estrarre la massima energia dallo zucchero. Ma le cellule cancerose sono diverse; spesso passano a un modo di produrre energia meno efficiente e più veloce che non richiede ossigeno. Questo passaggio, noto come effetto Warburg, crea una quantità massiccia di scarto chiamato lattato. Mentre le cellule tumorali producono questo scarto, lo espellono anche nel loro ambiente circostante, trasformando l'ambiente locale in una zuppa acida e aspra. Questa acidità non resta ferma lì; cambia il modo in cui le cellule vicine si comportano, spesso aiutando il cancro a crescere e diffondersi. Per anni, gli scienziati si sono concentrati su come le cellule cancerose stesse gestiscono questo scarto, ma un nuovo studio suggerisce che le cellule di difesa del corpo stesso potrebbero giocare un ruolo molto più grande in questo processo di quanto precedentemente realizzato.
I ricercatori dell'Università della California Meridionale e i loro colleghi si sono posti l'obiettivo di mappare esattamente come diversi tipi di cellule nei tumori della testa e del collo gestiscono questo scarto metabolico. Hanno raccolto una quantità enorme di dati, combinando le informazioni genetiche di quasi 6 50.000 singole cellule prelevate da 114 pazienti. Utilizzando un sofisticato modello informatico, non si sono limitati a guardare quali geni fossero attivi; hanno inferito il reale flusso di energia e sostanze chimiche attraverso le cellule. Volevano vedere se le cellule stessero semplicemente producendo più energia in generale, o se stessero cambiando le loro priorità, spostando le loro risorse verso compiti specifici man mano che la malattia progrediva dal tessuto sano al cancro.
Il team ha scoperto un modello sorprendente centrato sul sistema immunitario delle cellule mieloidi, un gruppo che include i macrofagi che di solito pattugliano il corpo per combattere le infezioni. Nel tessuto orale sano, queste cellule mostravano un livello modesto di attività correlata al movimento del lattato fuori dalla cellula. Tuttavia, man mano che il tessuto si trasformava in cancro, queste stesse cellule aumentavano drasticamente il loro sforzo per pompare il lattato all'esterno. In dieci pazienti in cui i ricercatori potevano confrontare il tessuto sano e il tumore fianco a fianco, ogni singolo individuo mostrava questo aumento. La quantità di energia metabolica che queste cellule dedicavano all'esportazione del lattato è quasi raddoppiata, passando da circa l'1,7% del loro lavoro totale a oltre il 3,3%. Questa non era una piccola fluttuazione; era un cambiamento costante e universale in tutti i pazienti studiati.
Ciò che rende questa scoperta particolarmente sorprendente è che, mentre l'attività metabolica complessiva aumentava ampiamente in molti tipi di cellule nel tumore, la specifica riorganizzazione per concentrarsi sull'esportazione del lattato era unica per le cellule immunitarie. Mentre le cellule immunitarie lavoravano di più per esportare il lattato, altri tipi di cellule principali non mostravano lo stesso aumento uniforme in questo compito specifico; ad esempio, le cellule T diminuivano la loro esportazione di lattato, e le cellule epiteliali ed endoteliali non mostravano alcun aumento significativo. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che questo cambiamento non era dovuto semplicemente al fatto che le cellule immunitarie producevano più scarti in generale. Le cellule non stavano semplicemente aumentando tutta la loro produzione di energia; stavano specificamente riorganizzando la loro macchina interna per concentrarsi sull'estrazione del lattato. Era come se le cellule avessero deciso di destinare una quota maggiore del proprio budget a un singolo, specifico progetto.
Lo studio ha anche individuato lo strumento esatto utilizzato da queste cellule. Il movimento del lattato fuori da una cellula richiede una specifica porta proteica, e i ricercatori hanno scoperto che le cellule immunitarie si affidavano schiacciante a un tipo di porta chiamato MCT4. Nel tessuto canceroso, le cellule immunitarie producevano la proteina MCT4 a livelli diciassette volte superiori rispetto all'altra porta comune, MCT1. Questa preferenza per MCT4 era così forte che era la caratteristica dominante del comportamento metabolico delle cellule immunitarie nel tumore. I ricercatori hanno confermato questo dato osservando i livelli proteici in grandi database di campioni di pazienti, scoprendo che MCT4 era effettivamente molto più abbondante nei tumori che nei tessuti sani, e che la sua presenza seguiva da vicino le istruzioni genetiche per la sua produzione.
Le implicazioni di questa scoperta vanno oltre la semplice comprensione di come il tumore cresca. I ricercatori hanno esaminato le cartelle cliniche dei pazienti per vedere se questo comportamento metabolico fosse rilevante per la sopravvivenza. Hanno scoperto che i pazienti i cui tumori presentavano livelli più elevati dei geni responsabili di questo sistema di esportazione del lattato — specificamente il gene per MCT4, insieme ai geni per la produzione di lattato e l'uso dello zucchero — tendevano ad avere esiti peggiori. Questo legame rimaneva valido anche dopo aver considerato il numero di cellule immunitarie presenti, suggerendo che l'attività di queste cellule, e non solo il loro numero, fosse un fattore chiave. Lo studio suggerisce che il tentativo del sistema immunitario di eliminare gli scarti potrebbe involontariamente aiutare il cancro a prosperare, creando un ambiente che favorisce la crescita del tumore e sopprime altre difese immunitarie.
Questo lavoro non pretende di aver risolto il problema del cancro della testa e del collo, né offre un nuovo trattamento immediato. Al contrario, fornisce una mappa chiara e dettagliata di un processo biologico specifico che prima era sfocato. Mostrando che le cellule immunitarie si riprogrammano attivamente per pompare fuori il lattato usando MCT4, lo studio apre una nuova porta per comprendere l'ambiente tumorale. Suggerisce che, se gli scienziati vogliono impedire al cancro di usare questo ambiente acido a proprio vantaggio, potrebbero dover guardare alle cellule immunitarie tanto quanto alle cellule cancerose stesse. Le scoperte sono un promemoria del fatto che, nell'ecosistema complesso di un tumore, i difensori del corpo possono talvolta essere cooptati in ruoli che aiutano il nemico, e comprendere la meccanica di quel passaggio è il primo passo per cambiare l'esito.
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