Prevalent versus incident progressive supranuclear palsy: An analysis of the frequencies of neuropathological and clinical features at U.S. Alzheimer's Disease Research Centers indicate a relatively common tauopathy of aging

Problema
La paralisi supranuclare progressiva (PSP) è una tauopatia neurodegenerativa caratterizzata da una significativa etogeneità clinica e patologica. Sebbene la PSP classica (sindrome di Richardson) sia ben descritta, l'effettiva epidemiologia della PSP rimane irrisolta a causa delle sfide diagnostiche cliniche, della variabile sovrapposizione con altre condizioni come la malattia di Alzheimer (AD) e la malattia di Parkinson, e dei bassi tassi di autopsia. Le stime epidemiologiche esistenti variano ampiamente e molti studi soffrono di un bias di reclutamento, spesso basandosi su cliniche specialistiche che arricchiscono i casi a esordio precoce e stereotipati. Di conseguenza, la prevalenza dei sottotipi di PSP, in particolare nella più ampia popolazione anziana, è incompletamente caratterizzata. È necessario distinguere tra casi "prevalenti" (individui con demenza al momento del reclutamento) e casi "incidenti" (individui reclutati mentre sono cognitivamente normali che hanno sviluppato compromissione durante il follow-up) per comprendere l'intero spettro della presentazione della malattia e della sua patologia.

Metodologia
Lo studio ha utilizzato un ampio dataset aggregato da 37 centri di ricerca sulla malattia di Alzheimer (ADRC) degli Stati Uniti tramite il National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) Neuropathology Data Set.

• Coorte: L'analisi ha incluso 6.994 partecipanti sottoposti ad autopsia seguiti longitudinalmente (media di 4,0 anni). I partecipanti sono stati stratificati per stato cognitivo al reclutamento: cognitivamente normali (n=1.452), compromissione cognitiva lieve (n=1.084) e demenza (n=4.309).
• Valutazione Patologica: Le diagnosi neuropatologiche gold-standard sono state formulate secondo linee guida stabilite (ad es., criteri NINDS, Dickson e criteri Rainwater 2022). Lo studio ha confrontato le frequenze di PSP, degenerazione corticobasale (CBD), malattia di Pick e altre tauopatie tra il gruppo dei cognitivamente normali e quello della demenza.
• Correlazione Clinica: Le caratteristiche cliniche, inclusi i sintomi specifici della PSP (cambiamenti del movimento oculare, disartria, disturbi della deambulazione, ecc.) e le diagnosi cliniche (PSP, malattia di Parkinson), sono state correlate con i risultati dell'autopsia.
• Sottostudio di Patologia Digitale: Un campione di convenienza di 23 casi di PSP confermati all'autopsia presso l'ADRC dell'Università del Kentucky è stato sottoposto ad analisi di patologia digitale. Le sezioni di tessuto della corteccia prefrontale dorsolaterale, del putamen e del mesencefalo sono state colorate per la proteina tau fosforilata (pTau).
• Analisi AI: Le immagini a scansione intera (whole-slide images) sono state elaborate utilizzando il software HALO AI (Indica Labs). È stata impiegata una pipeline di quattro moduli di classificazione per rilevare il tessuto, garantire la qualità, segmentare la materia grigia/bianca e classificare fenotipicamente le strutture pTau-positive in neurofibrillary tangles (NFT), tufted astrocytes (TA) e coiled bodies (CB). Le metriche quantitative includevano la densità delle lesioni (cellule/mm²) e la composizione proporzionale dei tipi di lesione.

Contributi Chiave

• Approfondimento Epidemiologico: Lo studio fornisce un confronto su larga scala tra la patologia PSP incidente rispetto a quella prevalente, rivelando che la PSP è una tauopatia relativamente comune nella popolazione anziana, anche tra coloro che sono stati reclutati mentre erano cognitivamente normali.
• Discrepanza Clinico-Patologica: Evidenzia un significativo divario tra il riconoscimento clinico e la realtà patologica, mostrando che la maggior parte dei casi incidenti di PSP non è stata diagnosticata clinicamente come PSP durante la vita.
• Applicazione della Patologia Digitale: Il documento dimostra l'utilità della patologia digitale basata sull'IA nel quantificare e fenotipizzare il carico di tau nella PSP, rivelando sottili differenze nella composizione delle lesioni (ad es., rapporto TA vs. NFT) che la valutazione semi-quantitativa tradizionale potrebbe non cogliere.
• Differenziazione dei Sottotipi: Stabilisce profili clinici e patologici distinti per la PSP incidente (esordio più tardivo, predominanza parkinsoniana, maggiore proporzione di TA nel putamen) rispetto alla PSP prevalente (esordio più giovane, caratteristiche classiche della PSP-RS, maggiore carico di NFT).

Risultati

• Prevalenza: Tra i partecipanti reclutati con demenza, il 4,6% presentava una patologia PSP confermata all'autopsia. Tra coloro reclutati mentre erano cognitivamente normali, il 3,3% presentava patologia PSP. Al contrario, altre tauopatie come la CBD (0,7% vs. 3,3%) e la malattia di Pick (0,1% vs. 3,0%) erano significativamente meno comuni nel gruppo dei cognitivamente normali.
• Demografia e Sopravvivenza: I casi di PSP incidente sono deceduti in età significativamente più avanzata (media di 89,6 anni) rispetto ai casi prevalenti (media di 76,2 anni).
• Caratteristiche Cliniche: Solo l'8,3% dei casi di PSP incidente ha ricevuto una diagnosi clinica di PSP prima del decesso, rispetto al 48,4% dei casi prevalenti. I casi incidenti avevano maggiori probabilità di essere diagnosticati clinicamente come malattia di Parkinson (12,5% vs. 3,7%). Sintomi specifici della PSP (cambiamenti del movimento oculare, disartria, rigidità assiale, disturbi della deambulazione) erano significativamente meno frequenti nei casi incidenti.
• Carico Patologico: L'analisi di patologia digitale ha rivelato che i casi di PSP prevalente presentavano un carico di pTau complessivo più elevato, in particolare nella corteccia frontale e nel putamen.
• Fenotipi Cellulari: Nel putamen, i casi incidenti mostravano un contributo proporzionale maggiore di tufted astrocytes (TA) e una proporzione inferiore di NFT rispetto ai casi prevalenti. I casi prevalenti erano caratterizzati da un contributo relativo maggiore di NFT e coiled bodies (CB).
• Traiettoria Cognitiva: I casi di PSP incidente hanno mantenuto punteggi Mini-Mental State Exam (MMSE) più elevati per periodi più lunghi rispetto ai casi prevalenti, suggerendo un declino cognitivo più lento o una diversa traiettoria della malattia.

Significatività
Il documento afferma che la patologia PSP incidente è una tauopatia relativamente comune tra i partecipanti anziani degli ADRC, suggerendo che la PSP è molto più frequente nella popolazione anziana generale di quanto precedentemente stimato dagli studi clinici focalizzati sui fenotipi stereotipati. Le scoperte indicano che esiste un sottotipo di PSP che si presenta con un esordio in età più avanzata, caratteristiche parkinsoniane e un minor deterioramento cognitivo, spesso sfuggendo alla diagnosi clinica. Inoltre, lo studio suggerisce che la PSP potrebbe non essere strettamente un disturbo della degenerazione lobare frontotemporale (FTLD), poiché la sua patologia primaria e i suoi sintomi sono subcorticali. L'integrazione della patologia digitale basata sull'IA rivela che le differenze tra la PSP incidente e quella prevalente non risiedono solo nel carico totale, ma nella composizione cellulare delle lesioni (astrocitica vs. neuronale/oligodendrogliale). Queste scoperte implicano che il riconoscimento clinico e il declino cognitivo nella PSP possano essere correlati alla diffusione regionale e ai fenotipi cellulari specifici della patologia tau, piuttosto che alla sua mera presenza. Lo studio sottolinea l'importanza delle coorti di autopsia basate sulla comunità per catturare l'intero spettro epidemiologico delle malattie neurodegenerative.