SLC16A13 functions as a novel oncogenic driver in glioma by impairing monocarboxylate transport and mitochondrial redox homeostasis

Immagina che il tuo cervello sia una città frenetica e le cellule al suo interno siano i cittadini. In una città sana, i cittadini funzionano con un'energia pulita ed efficiente. Ma in un glioma — un tipo pericoloso di tumore cerebrale — i cittadini diventano fuori controllo. Passano a una fonte di energia caotica e ad alta velocità chiamata "glicolisi aerobica" (pensa al bruciare zucchero così velocemente da creare un enorme cumulo di rifiuti maleodoranti e acidi chiamato lattato). Di solito, queste cellule tumorali hanno dei camion della spazzatura speciali per trasportare questi rifiuti fuori dalla cellula, in modo che non si soffochino con essi.

Per molto tempo, gli scienziati hanno pensato che i principali camion della spazzatura fossero due veicoli specifici, noti come MCT1 e MCT4. Ma in questo studio, i ricercatori di Yibin e dell'Università di Sichuan hanno scoperto un nuovo autista di camion della spazzatura, precedentemente ignorato: una proteina chiamata SLC16A13.

Il nuovo sospettato: SLC16A13

I ricercatori hanno scoperto che nei tessuti tumorali cerebrali, questa proteina SLC16A13 è attivata a livelli altissimi — come una manopola del volume portata al massimo. Non è solo un po' più forte; è significativamente più forte nei tumori più aggressivi (Grado IV) rispetto al tessuto cerebrale normale.

Hanno esaminato i dati di 178 campioni tumorali in un database pubblico e 140 pazienti reali dell'Ospedale West China. I risultati erano chiari: quando SLC16A13 è alto, il tumore è solitamente più avanzato, il DNA del paziente presenta marcatori specifici "wild-type" (il che significa che manca una certa mutazione che di solito rende i tumori più lenti) e la prognosi del paziente è peggiore. Infatti, i pazienti con livelli elevati di questa proteina avevano un rischio di morte 1,57 volte superiore e un rischio di recidiva del tumore 1,66 volte superiore rispetto a quelli con livelli bassi.

L'esperimento: Staccare la spina

Per vedere cosa fa effettivamente questa proteina, gli scienziati hanno giocato a "rimuovere la parte". Hanno preso delle cellule tumorali (U251 e U373) e hanno usato uno strumento genetico per silenziare le istruzioni di SLC16A13, rimuovendo di fatto l'autista del camion della spazzatura dalla strada.

I risultati sono stati drammatici:

• Il tumore ha smesso di crescere: In laboratorio, le cellule hanno smesso di moltiplicarsi e di formare colonie (come una città dove tutti smettono di costruire nuove case).
• Le cellule si sono suicidate: Il numero di cellule che muoiono (apoptosi) è aumentato significativamente.
• Le cellule non riuscivano a muoversi: Le cellule tumorali hanno perso la capacità di migrare, che è il modo in cui si diffondono in nuove aree.

Quando hanno provato questo in topi vivi (usando un modello in cui cellule tumorali umane venivano coltivate sotto la pelle), i tumori nei topi con la proteina silenziata crescevano molto più lentamente. Entro il giorno 44, i tumori erano significativamente più piccoli e leggeri rispetto al gruppo di controllo.

Il meccanismo: Un ingorgo nella cellula

Quindi, perché le cellule sono morte? La risposta risiede nei rifiuti.

Quando i ricercatori hanno silenziato SLC16A13, le cellule tumorali sono rimaste intasate dai rifiuti.

• Il lattato (i rifiuti acidi) si è accumulato all'interno delle cellule di circa 1,9 volte.
• Il piruvato (un altro sottoprodotto del combustibile) si è accumulato di 2,3 volte.
• La quantità di lattato che veniva espulsa fuori dalla cella è scesa del 63%.

Era come una città dove i camion della spazzatura erano spariti e le strade si riempivano di rifiuti. Il rapporto tra lattato e piruvato all'interno della cellula è salito del 32% e l'equilibrio dei corpi chetonici (un altro tipo di combustibile) è cambiato, con il rapporto tra un tipo e l'altro che è sceso del 28%. Questo disordine ha interrotto l' "omeostasi redox" interna della cellula — un modo elegante per dire che la batteria chimica e l'equilibrio del pH della cellula sono andati in tilt. La cellula non riusciva a gestire i propri rifiuti, quindi si è spenta.

Cosa significa (e cosa non significa)

Lo studio suggerisce che SLC16A13 è un driver chiave che aiuta questi tumori cerebrali a sopravvivere gestendo i loro rifiuti. Sembra lavorare insieme ai camion della spazzatura noti (MCT1 e MCT4) per evitare che le cellule tumorali anneghino nel proprio acido.

Tuttove, gli autori sono cauti nel non chiamare questo una "cura" proprio ora. Evidenziano che i loro esperimenti sono stati per lo più di tipo "loss-of-function" (togliere la proteina) e che non hanno testato cosa succede se si prova a reintegrarla. Notano anche che il loro modello di topo era un semplice tumore cutaneo, non un tumore che cresce all'interno del cervello, che è un ambiente molto più complesso.

Sebbene i dati suggeriscano fortemente che bloccare SLC16A13 potrebbe essere un nuovo modo per trattare questi tumori aggressivi — specialmente quelli IDH wild-type e difficili da trattare — i ricercatori dicono che abbiamo bisogno di ulteriore lavoro. Dobbiamo capire esattamente come funziona la proteina, testarla in modelli specifici del cervello e vedere se possiamo progettare farmaci per fermarla senza danneggiare il paziente.

Per ora, SLC16A13 è un giocatore appena scoperto e critico nel gioco del cancro cerebrale, e sembra essere un bersaglio molto promettente per le terapie future.