Predicting EGFR-TKI resistance in EGFR-mutant lung adenocarcinoma from H&E histopathology with weakly supervised multiple-instance learning
Questo studio dimostra che un framework di deep learning leggero e debolmente supervisionato, che utilizza il multiple-instance learning con attenzione a porta (gated-attention) su immagini whole-slide di routine colorate con E&O, può predire accuratamente la resistenza agli EGFR-TKI nell'adenocarcinoma polmonare con mutazione EGFR identificando un fenotipo di rischio morfologico latente caratterizzato da specifiche caratteristiche nucleari e associato a co-mutazioni di TP53.
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Nella lotta contro il tumore al polmone, i medici si rivolgono spesso a una classe di farmaci chiamati inibitori della tirosina chinasi per colpire specifici errori genetici all'interno delle cellule tumorali. Questi medicinali funzionano in modo straordinario per un ampio gruppo di pazienti il cui cancro presenta una mutazione in un gene noto come EGFR, ma non sono una cura universale. Con il tempo, il cancro in quasi tutti i pazienti impara a resistere al trattamento, causando il ritorno della malattia. Attualmente, capire se un paziente risponderà a questi farmaci o svilupperà resistenza richiede procedure invasive, come il prelievo di nuovi campioni di tessuto o di sangue, e l'esecuzione di costosi test genetici. Anche allora, questi metodi possono mancare la natura complessa e mutevole del tumore. Ciò lascia un vuoto critico: la necessità di un modo per prevedere il successo del trattamento precocemente, utilizzando strumenti che sono già standard negli ospedali e che non richiedono nuove biopsie.
I ricercatori si sono rivolti all'umile vetrino microscopico, il campione di tessuto colorato che i patologi esaminano da oltre un secolo. Questi vetrini, colorati con tinture rosa e viola, rivelano l'architettura del tumore. Mentre l'occhio umano può scorgere segni evidenti di malattia, i modelli sottili che segnalano se un tumore resisterà alla medicazione sono spesso troppo deboli per essere visti. Un team di scienziati della Hebei Medical University e degli ospedali affiliati in Cina ha sviluppato un nuovo metodo per leggere questi segnali nascosti. Hanno creato un sistema informatico che osserva l'intera immagine digitale di un vetrino tissutale, imparando a individuare gli indizi microscopici che distinguono un tumore che risponderà al trattamento da uno che non lo farà.
Il team si è concentrato su 100 pazienti con un tipo specifico di tumore al polmone, l'adenocarcinoma polmonare, che presentavano tutti la mutazione EGFR e stavano per iniziare il trattamento. Hanno raccolto i normali vetrini tissutali prelevati prima che i pazienti iniziassero la terapia. Invece di chiedere a un medico di disegnare linee attorno a ogni singola cellula per istruire il computer, il che sarebbe stato incredibilmente lento e difficile, hanno utilizzato una tecnica chiamata apprendimento debolmente supervisionato (weakly supervised learning). In questo approccio, al computer viene mostrato l'intero vetrino e viene comunicato solo l'esito finale: il paziente ha risposto al farmaco o la malattia è progredita? Il computer scopre quindi da solo quali piccole parti dell'immagine sono responsabili di tale esito. Esso suddivide il massiccio vetrino in migliaia di piccoli pezzi gestibili, analizza le caratteristiche di ogni pezzo e impara a pesare quelli più importanti per formulare una previsione finale.
Il modello informatico costruito si è dimostrato altamente efficace. Durante i test, ha previsto correttamente l'esito del trattamento in circa l'89 percento dei casi, un livello di accuratezza che ha superato altri metodi comuni testati dai ricercatori. Il sistema non si è limitato a indovinare; ha imparato a concentrarsi su aree specifiche del tessuto che erano più rilevanti. Osservando dove il computer prestava attenzione, i ricercatori hanno scoperto che il modello stava identificando una distinta firma biologica nei tumori resistenti. Questi tumori mostravano segni di caos a livello cellulare: le cellule erano più ammassate tra loro, le loro forme erano più irregolari e i loro nuclei — i centri di controllo delle cellule — erano più grandi e disordinati rispetto ai tumori che rispondevano bene al trattamento.
Nello specifico, i nuclei nel gruppo resistente avevano un'area media di 78,3 micrometri quadrati, rispetto ai 62,7 micrometri quadrati del gruppo sensibile. Anche il rapporto tra la dimensione del nucleo e il resto della cellula era più alto nei casi resistenti, e la texture del materiale genetico all'interno del nucleo era più caotica. Questo disordine non è casuale; è legato a una instabilità genetica più profonda. Lo studio ha rilevato che i pazienti i cui tumori mostravano questi schemi caotici avevano molte più probabilità di avere una seconda mutazione in un gene chiamato TP53, noto per aiutare le cellule a riparare i danni. Nel gruppo previsto come resistente dal computer, il 62,5 percento presentava la mutazione TP53, rispetto al solo 38,3 percento nel gruppo previsto come rispondente positivamente. Ciò suggerisce che il computer non sta solo vedendo rumore casuale, ma sta effettivamente rilevando l'impronta fisica di un tumore che è geneticamente instabile e, pertanto, più difficile da controllare.
I ricercatori hanno anche testato se questo metodo funzionasse diversamente a seconda del tipo specifico di mutazione EGFR presente nel paziente. Il computer ha performato leggermente meglio per i pazienti con un tipo di mutazione comune, prevedendo correttamente gli esiti nel 90 percento di quei casi, rispetto all'87 percento per l'altro tipo. Questa differenza suggerisce che la struttura fisica del tumore possa variare leggermente a seconda dell'errore genetico che lo guida, ma l'approccio complessivo è rimasto robusto in generale. Il sistema ha ottenuto questi risultati senza necessitare di alcuna attrezzatura speciale oltre a uno scanner digitale per microscopio standard e un computer, rendendolo uno strumento potenzialmente accessibile per gli ospedali che non dispongono di capacità avanzate di test genetici.
Sebbene i risultati siano promettenti, i ricercatori sottolineano con cautela che questo è un passo preliminare. Lo studio è stato condotto su un gruppo relativamente piccolo di pazienti provenienti da due ospedali, e il modello non è ancora stato testato su un set di pazienti completamente diverso proveniente da altre istituzioni. Il computer non è una palla di cristallo capace di vedere il futuro, ma piuttosto un sofisticato riconoscitore di schemi che ha imparato a collegare il caos visivo di un vetrino tissutale con la realtà clinica della resistenza ai farmaci. Offre un nuovo modo per guardare dati vecchi, suggerendo che le risposte ad alcune delle domande più difficili nel trattamento del cancro potrebbero essere già presenti negli archivi dei laboratori di patologia, in attesa di essere lette da una macchina che sa cosa cercare. Se studi futuri confermeranno queste scoperte, questo approccio potrebbe aiutare i medici a decidere prima quali pazienti necessitano di un monitoraggio più aggressivo o di trattamenti alternativi, risparmiando altri da terapie inefficaci e dando loro una migliore possibilità di gestire la propria malattia.
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