Anticancer Activity of Novel Anilinoquinazoline Compounds against EGFR L858R/T790M-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer in a Zebrafish Xenograft Model
Due nuovi derivati anilinochinazolinici, JS03 e JS04, sono stati progettati razionalmente per colpire il NSCLC con mutazione EGFR L858R/T790M, con JS04 che emerge come il candidato lead superiore grazie alla sua potente efficacia soppressiva del tumore, al profilo di sicurezza favorevole e all'efficace inibizione delle principali vie di segnalazione oncogenica in un modello di xenotrapianto di zebrafish.
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Immaginate il corpo umano come una città frenetica e, all'interno di questa città, ogni cellula come una piccola fabbrica con il proprio set di istruzioni. Di solito, queste fabbriche sanno esattamente quando lavorare e quando fare una pausa. Ma a volte, si verifica un errore nelle istruzioni, che causa un'accelerazione eccessiva della fabbrica, la quale costruisce sempre più se stessa senza fermarsi. Questa crescita incontrollata è ciò che chiamiamo cancro. Uno dei tipi più comuni di tumore al polmone, il tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC), spesso rimane bloccato in questa posizione "on" a causa di un errore specifico nel suo codice genetico, noto come mutazione EGFR.
Per anni, gli scienziati hanno cercato di costruire dei "freni" per queste fabbriche fuori controllo utilizzando farmaci chiamati TKI (Inibitori della Tirosina Chinasi). Pensate a questi farmaci come a chiavi progettate per adattarsi a una serratura specifica sulla porta della fabbrica, bloccando il meccanismo in modo che non possa girare. Tuttavia, le cellule cancerose sono intelligenti; spesso mutano la serratura stessa, rendendo le vecchie chiavi inutili. Questo è come un ladro che cambia la serratura di una porta proprio mentre la polizia cerca di sfondarla. Il mondo medico è stato impegnato in una corsa per progettare chiavi nuove e più intelligenti che possano adattarsi a queste serrature mutate e fermare il cancro nel suo cammino. Questo è il gioco ad alta posta in gioco della terapia mirata contro il cancro: trovare una chiave che si adatti alla serratura rotta senza bloccare le porte delle cellule sane.
In questo studio, i ricercatori dell'Università della Malaya hanno deciso di testare due chiavi brando nuove che avevano progettato, chiamate JS03 e JS04. Queste chiavi sono costruite da una speciale struttura chimica chiamata anilinochinazolina, nota per essere brava ad incastrarsi nelle serrature EGFR. Gli scienziati volevano vedere se queste nuove chiavi potessero fermare le cellule del cancro al polmone che portano una doppia mutazione (L858R/T790M), un tipo di serratura particolarmente ostinata che ha sconfitto molti trattamenti precedenti.
Per testare le loro idee, il team non si è limitato a osservare le cellule in una piastra di Petri; ha utilizzato un piccolo pesce trasparente, lo zebrafish. Immaginate un embrione di zebrafish come una finestra trasparente su un corpo vivente. I ricercatori hanno iniettato cellule cancerose luminose in questi pesci, creando un mini-tumore che potevate effettivamente osservare crescere o rimpicciolirsi sotto un microscopio. Hanno poi lasciato cadere le loro nuove chiavi farmaceutiche nell'acqua e hanno osservato cosa accadeva.
I risultati sono stati promettenti. Prima di tutto, hanno controllato se le chiavi fossero sicure. Hanno scoperto che i pesci potevano gestire i farmaci piuttosto bene fino a un certo punto. La "dose letale" (la quantità che ucciderebbe la metà dei pesci) era di circa 38,58 µM per JS03 e 33,90 µM per JS04. Ciò significava che esisteva una zona sicura in cui i farmaci potevano combattere il cancro senza ferire i pesci.
Quando hanno testato i farmaci sui tumori luminosi, sia JS03 che JS04 hanno iniziato a far rimpicciolire il cancro. Il numero magico sembrava essere 6 µM; al di sotto di quel valore non accadeva molto, ma a 6 µM e oltre, i tumori iniziavano a rimpicciolirsi significativamente. La stella indiscussa era JS04. A una dose di 20 µM, JS04 ha rimpicciolito i tumori quasi quanto l'Osimertinib, un farmaco famoso e potente attualmente usato per trattare esattamente questo tipo di cancro. Ancora meglio, JS04 è riuscito a rimpicciolire i tumori di circa il 77–81% a 12 µM mantenendo il 100% dei pesci in vita. Al contrario, JS03 è stato un po' meno efficace nel rimpicciolire i tumori nei pesci, nonostante avesse mostrato grande forza nei test precedenti con le sole cellule.
Ma i ricercatori non si sono fermati solo al vedere i tumori rimpicciolire; volevano sapere come funzionassero i farmaci. Hanno esaminato il cablaggio interno delle cellule cancerose, controllando tre grandi autostrade di comunicazione: MAPK, AKT e JAK/STAT. Queste sono come l'internet interno della cellula, che invia messaggi che dicono alla cellula di crescere e sopravvivere.
Hanno scoperto che entrambi i farmaci hanno tagliato con successo l'energia ai segnali di "crescita". Tuttavia, JS04 sembrava fare un lavoro più accurato. Non solo ha ridotto i segnali di crescita, ma ha anche azionato l'interruttore dei segnali di "stress", dicendo essenzialmente alla cellula cancerosa: "Ehi, qualcosa non va, è ora di spegnersi e autodistruggersi". Nello specifico, JS04 ha causato un picco maggiore di proteine legate allo stress (come p38 e JNK) e ha fatto un miglior lavoro nel scollegare il segnale "MEK" dal segnale "ERK", che è un passaggio cruciale per fermare la capacità di riproduzione del cancro. Sebbene anche JS03 funzionasse, non ha innescato la risposta allo stress con la stessa intensità, e le cellule cancerose sembravano trovare modi per compensare.
Lo studio suggerisce che, sebbene sia JS03 che JS04 siano strumenti efficaci, JS04 è il candidato più promettente. È riuscito a rimpicciolire i tumori efficacemente in un organismo vivente, ha mantenuto sani i pesci e ha interrotto le linee di comunicazione interna del cancro in modo più aggressivo. I ricercatori notano, tuttavia, che questo è solo l'inizio. Hanno utilizzato un tipo specifico di linea cellulare tumorale e non hanno ancora testato come il farmaco si comporti in un corpo umano completo o come gestisca altri tipi di resistenza. Ma per ora, JS04 ha dimostrato di avere il potenziale per essere una nuova chiave potente per una serratura molto ostinata, offrendo un barlume di speranza per i futuri trattamenti contro il tumore al polmone.
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