A joint model of the individual mean and within-subject variability of a longitudinal outcome with a competing risks time-to-event outcome

기술 요약: 종단적 결과의 개인별 평균 및 피험자 내 변동성을 위한 결합 모델 (종합적 위험-사건 발생 시간 결과 포함)

문제 정의
최근 연구는 종단적 바이오마커의 피험자 내(within-subject, WS) 변동성을 모델링하고 이것이 건강 결과와 연관되는 것의 중요성을 점점 더 강조하고 있습니다. 전통적인 결합 모델은 종단적 바이오마커의 평균 궤적을 사건 발생 시간 결과와 연결하지만, 일반적으로 모든 피험자와 시간에 대해 균질한(일정한) WS 분산을 가정합니다. 이러한 가정은 WS 변동성이 이질적일 경우 상당한 추정 편향, 부적절한 추론 및 열등한 예측을 초래할 수 있습니다. 또한, 이질적인 WS 변동성을 다루는 기존 방법들은 대개 완전 모수적 기저 위험 함수에 의존하여 제약이 따르거나, 말기 사건(정보를 포함한 중도 탈락)으로 인한 비무시적 결측(non-ignorable missing data)을 처리하지 못합니다. 또한, 수만 명의 피험자를 포함하는 대규모 바이오뱅크 데이터를 적용할 때 계산상의 어려움이 발생합니다.

방법론
저자들은 다음 세 가지 구성 요소를 동시에 해결하는 준모수적(semiparametric) 결합 모델을 제안합니다:

1. 종단적 하위 모델: 평균 궤적과 WS 변동성을 모두 특징짓는 혼합 효과 다중 위치-척도(multiple location-scale) 모델입니다. 분산 성분은 공변량과 랜덤 효과의 지수 함수로 모델링되어 이질적인 WS 변동성을 허용합니다.
2. 생존 하위 모델: 경쟁 위험(예: 심부전 및 사망) 시간-사건 발생 결과를 위한 원인 특이적 Cox 비례 위험 모델입니다. 결정적으로, 기저 위험 함수를 완전히 미지정(unspecified) 상태로 두어(준모수적), 제한적인 모수적 가정을 피했습니다.
3. 잠재적 연관 구조: 하위 모델들은 평균, WS 변동성, 그리고 생존 결과 간에 공유되는 랜덤 효과를 통해 연결됩니다. 저자들은 상관관계가 있는 랜덤 효과(평균 vs 잔차 변동성)를 더 명확하게 해석하기 위해 재매개변수화(reparameterization) 전략을 제공합니다.

추정 및 계산

• 매개변수 추정: 준모수적 최대 가능도 추정을 위한 EM 알고리즘이 도출되었습니다. E-단계에서는 수치 적분을 위해 적응형 가우스-헤르미트 구적법(adaptive Gauss-Hermite quadrature)을 사용하며, M-단계에서는 기저 누적 위험 함수에 대한 폐쇄형 해법과 기타 매개변수에 대한 뉴턴-래프슨 업데이트를 사용합니다.
• 추론: 표준 오차는 프로파일 가능도(profile-likelihood) 방법을 사용하여 추정되며, 이는 기저 위험 추정치에 대한 프로파일 가능도의 의존성을 고려하여 기존 방식에서 발견되는 정보 손실 문제를 해결합니다.
• 확장성: 수만 명의 피험자를 포함하는 바이오뱅크 규모의 데이터를 처리하기 위해, 저자들은 생존 하위 모델에 시변하지 않는 공변량과 공유 랜덤 효과만 포함되는 시나리오에 최적화된 구현을 수행했습니다. 선형 스캔 알고리즘을 적용함으로써 계산 복잡도를 $O(n^2)$ 또는 $O(n^3)$에서 $O(n)$으로 줄여 대규모 데이터셋의 효율적인 분석을 가능하게 했습니다.
• 예측: 본 프레임워크는 특정 랜드마크 시점까지의 피험자의 종단적 이력을 바탕으로 경쟁 위험에 대한 누적 발생 확률의 동적 예측을 지원합니다.

주요 기여
본 논문은 네 가지 주요 기여를 설명합니다:

1. 모델 유연성: 제안된 모델은 경쟁 위험 하위 모델에서 모수적 기저 위험을 요구하지 않으므로, 기존의 완전 모수적 결합 모델에 비해 모델 오지정(misspecification)에 대한 강건성이 높습니다.
2. 추정 알고리즘: 저자들은 표준 소프트웨어가 직접 처리할 수 없는 시변 공변량과 유연한 잠재 연관 구조를 수용하는 맞춤형 추정 및 추론 절차를 개발했습니다.
3. 효율적인 구현: 확장 가능한 선형 스캔 알고리즘의 개발은 본 모델을 대규모 데이터셋(예: 바이오뱅크)에 적용할 수 있게 하며, 이는 대규모 표본 크기에서 계산 병목 현상을 겪는 기존 방법론에 비해 중요한 진전입니다.
4. 소프트웨어 가용성: 공유 랜덤 효과 모델의 적용을 용이하게 하기 위해 사용자 친화적인 R 패키지인 JMH를 개발하여 CRAN에 공개했습니다.

결과

• 시뮬레이션 연구:
  • 이질적인 WS 분산 시나리오에서, 제안된 모델(Model 1)은 작은 편향과 공칭 95% 수준에 근접한 피복 확률을 보여주었습니다.
  • 반면, 균질한 WS 분산을 가정하는 고전적 결합 모델(Model 2)은 매개변수 추정(고정 효과 및 연관 매개변수 포함)에서 상당한 편향을 보였으며, 표준 오차를 심각하게 과소 추정하여 신뢰 구간 피복률이 5%까지 낮아졌습니다.
  • 제안된 모델은 또한 정보가 포함된 중도 탈락을 무시하는 방법(예: 표준 혼합 효과 위치-척도 모델)보다 우수한 성능을 보였는데, 후자는 말기 사건이 존재할 때 편향된 추정치를 생성했습니다.
  • 예측 지표(MAPE, Brier score, C-index)에서 제안된 모델은 동적 이벤트 예측 시 균질한 분산 모델보다 일관되게 우수한 성능을 보였습니다.
  • 확장성 테스트 결과, JMH 패키지는 대규모 표본 크기에 대해 기존 패키지(예: FlexVarJM)보다 최소 100배 더 빠른 것으로 나타났습니다.
• MESA 데이터 분석:
  • 다민족 심혈관 연구(MESA) 코호트(6,743명 참여)에 적용한 결과, 수축기 혈압(SBP)의 WS 변동성이 개인 및 시간의 흐름에 따라 유의하게 다름을 확인했습니다.
  • SBP 수준을 통제한 후, 잔차 WS 변동성은 심부전 위험 증가(HR = 2.26) 및 사망 위험 증가(HR = 1.88)와 강력하게 연관되어 있었습니다. 이는 균질한 임상 시험 인구에서의 기존 발견을 보다 인종적으로 다양하고 전반적으로 건강한 코호트로 확장한 것입니다.
  • 이질적인 WS 변동성을 포함하는 것은 심부전(C-index 0.77에서 0.84로 증가) 및 사망(C-index 0.77에서 0.80으로 증가) 예측의 판별 능력을 향상시켰습니다.

의의
본 논문은 종단적 연구의 경쟁 위험 상황에서 이질적인 WS 변동성을 명시적으로 모델링하는 것이 정확한 통계적 추론과 위험 예측에 매우 중요하다고 주장합니다. 제안된 방법은 정보가 포함된 중도 탈락과 이질적 분산을 처리하는 통합된 준모수적 프레임워크를 제공함으로써, 임시방편적인 2단계 접근법과 고전적 결합 모델의 한계를 해결합니다. 구현의 확장성은 이러한 엄격한 통계적 방법이 대규모 바이오뱅크 데이터에 적용될 수 있게 하여, 바이오마커 변동성과 건강 결과 사이의 발견을 더 넓고 다양한 인구 집단으로 일반화할 수 있는 잠재력을 제공합니다. JMH 패키지의 가용성은 이러한 방법론의 응용 연구 채택을 더욱 뒷받침합니다.