Assessing the impact of variance heterogeneity and misspecification in mixed-effects location-scale models

기술 요약: 혼합 효과 위치-척도 모델(Mixed-Effects Location-Scale Models)에서 분산 이질성 및 오설정의 영향 평가

문제 제기
선형 혼합 모델(LMM)은 종단적 데이터를 분석하는 표준적인 접근법으로, 무작위 효과를 통해 개인별 변동성을 포착하면서 노출과 결과 사이의 관계를 모델링한다. 그러나 LMM은 잔차 분산이 모든 관측치와 공변량에 대해 일정하다는 등분산성 가정에 의존한다. 이러한 가정이 위배될 경우(이분산성), 표준 LMM은 무작별 효과 표준 편차에 편향된 추정치를 생성하고, 과소평가된 표준 오차로 인해 잘못된 추론(제1종 및 제2종 오류)을 초래할 수 있다. 혼합 효과 위치-척도 모델(MELSM)은 위치(평균)와 척도(잔차 표준 편차)를 모두 공변량 및 무작위 효과의 함수로 모델링하는 프레임워크를 제공하지만, 이러한 모델의 오설정이 미치는 결과는 완전히 이해되지 않았다. 특히, 위치 하위 모델과 척도 하위 모델 간의 오설정 간 상호작용과, 이러한 오류가 고정 효과 및 무작위 효과 추정치로 어떻게 전파되는지에 대한 추가적인 조사가 필요하다.

방법론
저자들은 일차 담즙성 간경화증(PBC) 데이터셋의 공변량을 기반으로 생성된 합성 종단 데이터를 사용하여 포괄적인 시뮬레이션 연구를 수행하였다. 데이터 생성 과정은 다음과 같다:

• 인구 집단: 다변량 정규 분포에서 추출된 기저 공변량(연령, 알부민, 중성지방, 혈소판)을 가진 $N$명의 합성 인구.
• 종단 구조: 개인당 다양한 횟수($M$)의 방문 횟수를 갖는 반복 측정, 여기서 연령은 주요 시변 공변량이다.
• 진성 모델(True Model): 위치($y$)와 척도($\omega$)가 모두 특정 공변량 및 무작위 절편의 함수로 모델링되고, 무작위 효과 간의 상관 구조가 허용된 올바르게 지정된 MELSM.

본 연구는 다음과 같은 오설정 시나리오 하에서 MELSM과 LMM의 강건성을 평가하였다:

1. 이분산성 무시: 이분산성이 존재하는 경우 표준 LMM(일정한 척도)과 올바르게 지정된 MELSM을 비교.
2. 공변량 오설정: 무관한 공변량 추가, 관련 공변량 누락, 또는 위치 및 척도 하위 모델 모두에서 무작위 효과 누락.
3. 함수 형태 오설정: 진성 데이터 생성 과정에 비선형성(사인 함수 변환)이 포함되었음에도 선형 추세를 적용.
4. 무작위 효과 구조 오설정: 데이터 생성 과정에 무작위 기울기가 존재함에도 이를 무시.
5. 분포 오설정: 진성 분포가 Student's $t$ 분포임에도 Gaussian 무작위 효과를 가정.

추정치는 R의 brms 패키지를 통한 베이지안 추론을 사용하여 500회 반복 수행되었으며, 고정 효과 및 무작위 효과 표준 편차에 대한 편향, 분산, 95% 신뢰 구간 피복률(coverage)에 초점을 맞추었다. 실질적인 함의를 보여주기 위해 PBC 데이터셋에 대한 실제 데이터 사례 연구도 수행되었다.

주요 결과
시뮬레이션 연구는 모델 오설정에 관한 몇 가지 중요한 결과를 도출하였다:

• 이분산성 무시의 영향: 이분산성이 존재할 때 표준 LMM을 사용하면 위치 계수의 피복률이 유의하게 감소하며(표준 오차가 과소평가됨), 무작위 효과 표준 편차의 추정치가 편향된다. 위치 모델의 고정 효과 점 추정치는 진값(truth)을 중심으로 유지되지만, 그 정밀도는 저하된다.
• 오설정의 비대칭성 (위치 vs 척도):
  • 척도 오설정: 척도 모델의 오류(예: 공변량 또는 무작위 효과 누락)는 일반적으로 위치 모델의 고정 효과 추정치를 편향시키지는 않는다. 그러나 이들은 위치 추정치의 분산을 증가시키고 위치 무작위 효과의 표준 편차를 편향시킬 수 있다.
  • 위치 오설정: 위치 모델의 오류(예: 관련 공변량 누락 또는 비선형 추세에 대한 선형 형태 사용)는 척도 모델의 고정 효과 및 무작위 효과 추정치를 직접적으로 편향시킨다. 이는 위치 모델의 설명되지 않은 변동성이 잔차 분산에 흡수되어 척도 추정치를 왜곡하기 때문이다.
• 비선형성: 위치 모델에서 비선형 시간 추세를 선형으로 잘못 지정하는 것은 위치 고정 효과를 편향시키지만, 척도가 올바르게 지정된 경우 척도 하위 모델에는 미미한 영향을 미친다.
• 무작위 효과: 존재하는 관련 무작위 기울기를 무시하는 것은 주로 해당 고정 기울기 추정치의 피복률에 영향을 미치며, 종종 과소 피복을 유발하지만 반드시 고정 효과 점 추정치를 편향시키는 것은 아니다.
• 분포 가정: 무작위 효과의 진성 분포가 Student's $t$임에도 Gaussian 분포를 가정하는 것은 고정 효과나 무작위 효과의 표준 편차 추정에 유의미한 영향을 미치지 않았는데, 이는 Gaussian 모델이 진한 분포의 분산에 맞춰 척도를 조정했기 때문이다.
• 과잉 지정(Over-specification): 모든 가용 공변량을 포함하는 것(심지어 무관한 공변량이라도)은 진성 공변량이 포함되어 있는 한 추론을 무효화하지 않았으나, 계산 시간을 증가시켰다.

의의 및 주장
본 논문은 종단 연구에서 유효한 추론을 위해 이분산성을 모델링하는 것이 필수적이라고 결론짓는다. 저자들은 MELSM이 분산 이질성을 처리하는 강력한 프레임워크를 제공한다고 주장하지만, 결론의 타당성은 위치 모델의 올바른 지정에 크게 의존한다.

주요 주장은 다음과 같다:

1. 상호 의존성: 위치 모델과 척도 모델 사이에는 결정적인 상호 작용이 존재한다. 즉, 위치 모델의 오설정은 척도 추정치로 편향을 전파하는 반면, 척도 오설정은 주로 위치 추정치의 정밀도(분산)에 영향을 미친다.
2. 실무적 필요성: 척도 구조에 대한 지식이 불완전하더라도, 잔차 분산을 모델링하는 것이 등분산성을 가정하는 것보다 우월하다. 등분산성 가정은 표준 오차를 과소평가하고 잘못된 피복 확률을 초래하기 때문이다.
3. 광범위한 함의: 본 연구의 결과는 이분산성 모델링의 중요성이 표준 LMM을 넘어, 비정규 결과값을 다루는 일반화 선형 혼합 모델(GLMM) 및 생존 데이터와의 결합 모델(joint models)로 확장됨을 시사한다. 여기서 개인 내 변동성은 핵심적인 매개변수이다.

저자들은 특정 매개변수 설정에 대한 의존성, uninformative 방문 과정(visit process) 가정, 그리고 개인 무작위 효과의 예측보다는 분포의 형태에 집중했다는 점을 한계로 언급하였다. 이들은 향후 연구에서 개인 내 변동성에 대한 결합 모델과 정보가 있는 관찰 과정(informative observation processes)을 탐구할 것을 제안한다.